利尿剂与β受体阻断剂的卒中预防作用与糖脂代谢副作用

关键字:脑卒中  CCB  ACEI  王继光
   利尿剂、β受体阻断剂与钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)三种新型降压药物相比在预防脑卒中方面存在差别,解释这种差别存在的原因需要回顾降压药物的临床试验。
   从2001年Lancet发表和2003年Hypertens发表的荟萃分析研究中可以看到:无论是二氢吡啶类CCB硝苯地平、氨氯地平、拉西地平、还是非二氢吡啶类CCB地尔硫卓,在脑卒中获益方面优于利尿剂及β受体阻断剂10%。荟萃分析还显示ACEI与利尿剂、β受体阻断剂相比在预防脑卒中方面没有优势,反而有一定差距。ASCOT-BPLA研究显示以CCB氨氯地平为基础的新型降压药物(CCB和ACEI)联合方案比以阿替洛尔为基础的传统降压药物(β受体阻断剂和利尿剂)联合方案在预防脑卒中方面能够带来更多的益处。ARB药物近年得到广泛深入研究和临床应用,在SCOPE研究中,对照组起始应用安慰剂,之后基于血压情况合并其它降压药物,首选为利尿剂双氢克尿塞,结果显示坎地沙坦在预防所有脑卒中方面较安慰剂组有些优势,但没有达到统计学意义,但两组的血压比较具有明显差异,降压的益处可部分解释预防脑卒中的优势。LIFE试验是传统的降压药物阿替洛尔与新型降压药物氯沙坦对比的临床试验,结果显示氯沙坦组致死性和非致死性脑卒中比阿替洛尔组减少25%(P=0.001),这种获益主要发生在研究的前6个月,以后差别变化不大。可以从两组血压差别解释这种差异原因,在整个研究的长时期内两组收缩压具有2~3 mmHg的差别,而舒张压的差别较小。在以β受体阻断剂为基础的降压治疗中,由于舒张压降的更低一些使脉搏压进一步加大,脉搏压在两组中有高达5 mmHg甚至更多的差别,这种差别可能为预防脑卒差异的原因之一。两组血压控制不同与使用阿替洛尔的患者耐受性差有关,在阿替洛尔组需要停药的比例显著高于氯沙坦。另外由于β受体阻断剂减慢心率,继而影响反射波到达中心动脉的时间,而这个时间又会影响中心动脉压收缩压的水平,因此两组的降压效果不同。在CAFÉ研究中可以看到CCB氨氯地平与β受体阻断剂阿替洛尔中心动脉压有4mmHg左右的差别,因为颈动脉是弹性动脉,与中心动脉的压力相似,两组颈动脉血压水平显著的差别可以解释在预防脑卒中风险方面的差别。Wang在2006年Stroke杂志发表的荟萃分析研究表明,与利尿剂、β受体阻断剂比较,CCB可以明显延缓颈动脉内中膜厚度(IMT)的钙化,这种影响可以解释预防卒中的差别。
   在糖脂代谢不良反应方面,ACEI、ARB、CCB与利尿剂、β受体阻滞剂比较具有明显差异,新药在预防糖尿病的发生中具有明显优势。尤其在联合使用利尿剂与β受体阻断剂时更容易导致糖尿病的发生。利尿剂与β受体阻断剂造成糖尿病发生的机制不同,噻嗪类利尿剂主要是通过电解质血钾的变化影响胰岛素分泌而影响血糖,而β受体阻断剂可能是通过代谢方面机制,如减少能量消耗,造成体重增加,进而造成胰岛素抵抗。SHEP研究是较强的利尿剂氯噻酮与安慰剂对比,在以氯噻酮为主的治疗组中有效降低收缩压可显著减少心脑血管并发症,但是此组发生低血钾的患者有1/10~1/5需要给与补钾治疗,1年左右部分患者出现血糖升高,两组在1年新发糖尿病风险的比较具有统计学差异,但是观察5年时这种差异没有进一步明显增加。这个结果在ALLHAT研究中得到证实,比较在2年和4年时新发糖尿病风险的差异相似。SHEP研究分析发现血钾每下降0.5 mmol/l可导致血糖升高。LIFE研究显示很多患者在严格使用利尿剂后,应用β受体阻断剂新发糖尿病的风险不断增加,因此有理由相信这种变化反应了在代谢方面带来的不良反应。ASCOT研究用CCB替代ARB,对照组同样是β受体阻断剂,阿替洛尔组比氨氯地平组多30%的新发糖尿病发生率。β受体阻断剂有很多种,按照对β1、β2受体亚型的亲和力的差异可以进行分类,但这种差异对代谢影响微乎其微,卡维地络由于具有α受体阻断作用有可能对代谢的影响小些,但是临床应用不多。另外根据亲水、亲脂特性也可以进行分类,但还没有临床试验证实这种区分对代谢的影响。
   认识利尿剂、β受体阻滞剂的糖脂代谢不良反应对指导临床选择药物治疗具有重要意义。临床实验研究证实仅仅靠两类药物不能有效控制血压,而使用三类药物可使大部分患者血压控制在达标范围。故在临床降压治疗中应充分认识利尿剂、β受体阻滞剂的不良反应,采取措施,尽量避免或减少。如吲达帕胺作为噻嗪类利尿剂的一种,其作用靶点与双氢克尿塞一样,与其有同样的不良反应,可导致血钾明显下降,1/4患者需要补钾治疗,通过把制剂改造为缓释剂,降低血浆峰值浓度,避免了低血钾的发生。另外,β受体阻断剂在许多患者中有强的应用适应症,如高血压合并冠心病患者需要β受体阻断剂控制症状和血压。INVEST研究显示合并高血压的冠心病患者应用维拉帕米与应用阿替洛尔进行头对头比较,一级复合终点的发生率差别非常小。UKPDS研究表明严格血压控制(<150/85 mmHg)比不严格血压控制(<180/105 mmHg)使患者获益更大,可降低糖尿病相关终点的发生率。研究还显示阿替洛尔与卡托普利相比在预防糖尿病患者发生心脑血管疾病方面并不处于劣势,对已有代谢问题的患者具有使用价值。
   总结:与CCB或ARB相比,利尿剂与β受体阻断剂预防脑卒中的作用有10-20%差距,尤其β受体阻断剂,其主要原因是:1)耐受性较差,降压疗效不佳;2)不能有效作用于血管。利尿剂与β受体阻断剂均有明显的糖脂代谢不良反应。二者长期联合使用时,会显著增加糖尿病发病的风险,会导致脂代谢紊乱。这些代谢副作用是否影响其预防卒中的作用,尚待进一步研究。
    2009/10/5 11:52:44     访问数:1052
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2010/2/25 16:37:56
胡兴良:very  good
2009/11/4 14:25:41
王仁友:haohao
2009/10/14 22:21:38
宋秋英:又学了一课
2009/10/9 19:38:54
刘进民:拜读,领教
2009/10/7 19:07:09
谢红涛:有指导价值
2009/10/7 11:04:04
潘延平:拜读了
2009/10/7 9:59:04
吴奇志:拜读了
2009/10/5 19:11:16
袁丕业:拜读,更深一层认识到利尿剂与β受体剂致糖代谢的危害。
2009/10/5 18:09:02
曲叶玲:了解了
2009/10/5 14:56:29
兰建军:就是啊
2009/10/5 14:04:22
王仁友:haohao
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