慢性栓塞性肺高压的诊疗策略

   肺高血压(Pulmonary hypertension,PH) 是指任何系统或者局部病变引起肺血管床受累而使整个肺循环系统血压增高,最终导致右心衰竭的一类病理生理综合征,简称肺高压。包括肺动脉高压、肺静脉高压和混合性肺高压。肺高压的诊断标准是:在海平面下、静息时、右心导管检查肺动脉收缩压>30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)肺动脉平均压>25 mm Hg,或者运动时肺动脉平均压>30 mm Hg。目前肺高压被分为5大类。 第四类慢性栓塞性肺高血压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)是肺血栓栓塞症的并发症,是急性肺栓塞或肺动脉原位血栓形成的长期后果。由于种种原因血栓未溶解而持续存在,并机化、纤维化,从而导致管腔狭窄或完全闭塞。其发展后果是不断增加的肺血管阻力以致肺高压。   ACCF/AHA 2009肺高压专家共识认为由于急性肺血栓栓塞症后6月1.0%、1年后3.1%、2年后3.8%发展为CTEPH, 因此CTEPH的发生率并不是以前想象的那么低。而且CTEPH的预后很差,病人最终发展为右心衰竭而死亡。因此充分认识CTEPH自然病程,及时诊断并采取正确的干预措施,对降低病死率、延长生存期、提高患者生活质量有重要意义。不过由于其临床表现缺乏特异性,给临床工作带来困难,使病情常常被延误,所以我们综合了国内外最新研究成果结合自己的临床经验,将相关内容总结如下以供参考。    诊断思路   根据2009年ACCF/AHA肺高压专家共识和欧洲心脏病学会肺动脉高压指南,CTEPH的诊断思路大致应该包括三个步骤:①判定肺高压的存在;②确诊CTEPH;③评估病情的严重程度。1.1 肺高压的判定   1.1.1 临床怀疑肺高压      CTEPH患者的病史中多有静脉血栓栓塞症及易栓因素存在。CTEPH最常见的症状是进行性活动后呼吸困难和活动耐力下降。从发病到诊断明确平均要延后2~3年。常见的体征包括P2 亢进、三尖瓣反流杂音、颈静脉怒张、肝大、腹水、紫绀等;肺野中可闻及高调的肺血流杂音,但这种杂音并非CTEPH所特有,其他疾病如肺动脉肉瘤,先天性肺动脉狭窄和肺血管炎中可闻及,所以需要仔细鉴别诊断。   在日常工作中,详细询问病史,全面体格检查,将临床表现与危险因素结合,可进行初步检查识别。   1.1.2 查证肺高压   PH的诊断可通过心电图、胸片、经胸多普勒心脏超声检查证实。   (1)心电图:右心室肥厚或负荷过重、以及右心房扩大改变可作为支持PH的诊断依据,但心电图对诊断肺高压的敏感性和特异性均不高,不能仅凭心电图正常就排除肺高压。   (2)胸部X线:多可发现异常,包括肺门动脉扩张伴远端外围分支纤细(“截断”征)、右心房室扩大。还可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺静脉高压。胸片正常不能排除轻度的左心疾病所致或肺静脉闭塞性肺高压。   (3) 动脉血气分析:动脉氧分压(PaO2)正常或降低,动脉二氧化碳分压(PaCO2)可降低,肺泡-动脉氧分压差( P(A-a)O2)增大。这些变化可作为肺动脉栓塞的筛选指标。   (4)经胸多普勒超声心动图(Transthoracic Doppler-echocardiography,TTE):经胸多普勒超声心电图是一项很好的无创筛查方法。可以较清晰的显示心脏各腔室结构变化、各瓣膜运动变化以及大血管内血流频谱变化,间接推断肺循环压力的变化。多项研究显示,超声所测量的肺动脉收缩压与右心导管所测值具的相关性良好。超声心动图能够间接定量测定肺动脉压有助于诊断、鉴别诊断和病情评估。   1.2  CTEPH的确诊   确定PH存在后,即应进行病因学分析。CTEPH的确诊有必要借助肺通气/灌注显像、心脏超声、肺功能检查等检查,必要时还应进行肺部高分辨率CT(HRCT)、螺旋CT和肺动脉造影。    1.2.1 肺通气/灌注扫描   肺通气/灌注显像是用于诊断CTEPH的主要手段,如果肺通气灌注扫描表现为不同程度的肺段或肺叶灌注缺损,提示存在CTEPH,因为其他类型的肺高压无此表现。该技术鉴别CTEPH与特发性肺动脉高压的敏感性和特异性分别高达90%~100%和94%~100%。其结果具有较为重要的诊断或排除诊断意义。但需注意,肺静脉闭塞症同样可见通气/灌注不匹配现象,因此,需要进一步检查。   1.2.2 CT   现有普通CT、高分辨CT以及CT肺动脉造影等技术,可根据不同临床情况选用。CT影像的特征改变为肺动脉腔内充盈缺损,包括部分充盈缺损、附壁充盈缺损及完全堵塞。如肺灌注扫描提示段或亚段肺灌注缺损,而通气正常,即通气/灌注不匹配,应选择行CT肺动脉造影(CTPA)检查,以确定CTEPH的存在及病变程度。螺旋CT/电子束CT有助于发现肺动脉内血栓的直接证据,已成为临床上经常应用的重要检查手段。有专家建议将螺旋CT作为一线确诊手段。CT肺动脉造影(Computed to mographic pulmonary angiogram,CTP)可以发现中心肺动脉内栓子,但是完全机化的栓子可能为阴性。中心肺动脉内栓子也见于原发性肺动脉高压(Primary pulmonary hypertension,PPH)和其他一些慢性肺部疾病。因此,肺CT检查不能作为CTEPH手术依据,但对诊断单侧或以单侧为主的肺血管阻塞性疾病(肉瘤、血管炎、恶性肿瘤、纤维化纵隔炎)、合并阻塞性或限制性肺病很有价值。结合其他检查可了解肺小血管情况,从而可以推断术后血流动力学情况。CTPA联合CT静脉造影检查(CTVPA)是近年诊断手段的重要进展之一。CTVPA 一次检查可同时获得肺动脉和深静脉的情况,不另外注入造影剂,仅增加3~4 min检查时间。其优点是肺血栓栓塞的直接解剖诊断,可显示血栓部位、大小及与血管壁的关系;有利于发现非肺血栓栓塞的心肺其他病变;有助于评估肺血栓栓塞严重程度和观察疗效;不同观察者间诊断一致性好,且创伤小,耐受性好,可简化诊断流程,增加静脉血栓栓塞症的诊断率。   1.2.3 磁共振肺动脉造影   磁共振肺动脉造影可用来评价心肺循环病理改变和功能状态。她既能揭示CTEPH的形态特征性变化是:附壁血栓、血管壁增厚、腔内网状影、管腔连续性中断等,又可测定心脏射血分数、肺动脉血流峰速度等血流动力学数据,了解肺灌注情况。诊断CTEPH在段及亚段肺动脉的敏感度分别为100%、93%,横断面影像描述血栓栓塞的效果优于肺动脉造影。由于诊断CTEPH是个复杂的过程,需要反复检查和评估。磁共振肺动脉造影可以避免病人过多受到X线等的照射。因而在PH患者的应用现在呈增加趋势,但目前技术尚不成熟。   1.2.4 肺动脉造影和血流动力学检查   临床和肺核素显像均疑似CTEPH,经增强CT检查仍不能明确诊断的患者,应行肺动脉造影检查。肺动脉造影目前仍为肺栓塞诊断的"金标准"。CTEPH的肺动脉造影特征为:①杯口状充盈缺损;②肺动脉呈网状或条索状狭窄;③血管内膜不规则;④肺动脉突然狭窄;⑤主、叶、段肺动脉起始部完全阻塞。绝大多数患者有两种或两种以上表现,双侧多见,表现为单侧或以单侧为主者仅占5.4%。   需要注意的是血流动力学检查也是确诊和评估病情严重程度的重要方法。因为血流动力学检查不仅是确诊肺高压的金标准,也是指导确定科学治疗方案必不可少的手段。肺动脉造影安全性较高,血栓性静脉炎和深静脉血栓形成的发生率仅1%~2%。因此肺动脉造影可以作为CTEPH的常规检查。不过随着无创检查技术的日臻成熟,多数情况下已可明确诊断,故对肺动脉造影和和血流动力学检查的临床需求已逐渐减少。   1.2.5 纤维血管镜   纤维血管镜的主要使用范围:①经肺动脉造影而不能准确了解栓子近端情况的中度肺动脉高压患者;②评估经肺动脉造影后仍不能确定的重度肺动脉高压患者手术可能性。它可见到的CTEPH的典型改变为血管内壁粗糙、凹陷、内膜斑块、条索或网状纤维横贯管腔、隧道样改变或部分再通。   1.2.6 肺功能检查   肺功能检查在诊断CTEPH时不具有特异性。20%的CTEPH患者有轻、中度限制性通气功能障碍。CO弥散量(DLco)可轻至中度降低,重度降低少见,若DLco重度降低应警惕其他累及肺血管床的疾病如系统性红斑狼疮、肺静脉阻塞性疾病可能,这对鉴别诊断具有很高价值。   1.2.7 血液检查   长期缺氧可有红细胞增多症;肝脏瘀血时有轻度转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素水平升高;未经肝素抗凝患者有部分凝血活酶时间延长或血小板下降、D-二聚体可升高,应筛查有无易栓症,包括抗磷脂抗体检查,即狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体。尿酸水平可升高,常与右心房压力水平正相关,而与心排血量负相关。   1.3  病情严重程度的评估   严重程度的评估对治疗方案的选择以及预后判断具有重要意义。已有研究表明,根据患者基线情况和治疗反应等多项指标变化可预测患者的预后。   (1)临床指标:在临床指标中最具有预测价值的是NYHA功能分级,即I级:体力活动不受限,日常活动不引起过度的呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥;II级:体力活动轻度受限,休息时无症状,日常活动即可引起呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥;III级:体力活动明显受限,休息时无症状,轻于日常活动即可引起上述症状;IV级:不能从事任何体力活动,休息时亦有呼吸困难、乏力等症状以及右心衰竭体征,任何体力活动后加重。治疗前和治疗后3个月,其NYHA功能分级都具有明确的预后价值。   (2)运动耐量:运动试验能够客观评估患者的运动耐量,对于判定病情严重程度和治疗效果具有重要意义。常用检查包括6-分钟步行试验(6-min walk test,6-MWT)和心肺运动试验。6-MWT是评价PH患者活动能力的客观指标,简单易行且经济,结果与NYHA分级负相关。6-MWT通常与Borg评分共同评估劳力性呼吸困难的程度。6MWT对于肺动脉高压患者的预后具有重要的预测价值。试验时动脉血氧饱和度下降超过10%时,患者死亡风险增加2.9倍。   心肺运动试验通过测量运动时的肺通气和气体交换,能够提供更多的病理生理信息。PH患者峰值氧耗、最大做功、无氧阈及峰值氧脉搏降低;而代表无效通气的VE/VCO2斜率增加。峰值氧耗与患者的预后相关。PH患者心肺运动试验时,若峰值氧耗量低于10.4ml(kg/min),提示预后较差。   (3)超声参数:心包积液的存在及量的多少、右房大小、左室偏移指数、多普勒右室指数(评价右心室的收缩和舒张功能)与预后相关。   (4)血流动力学:PH的血流动力学分级一般根据是静息状态下肺动脉平均压划分。轻度:26~35 mm Hg;中度:36~45 mm Hg;重度:>45 mm Hg。急性血管反应试验阳性者的预后较阴性者好。   (5)血液学检查:血流动力学异常的肺循环高压患者常有高尿酸血症。右室负荷过重的PH患者脑钠肽升高,并且与右心功能不全严重程度及病死率相关。神经内分泌激素如去甲肾上腺素和内皮素-1血浆水平与生存率相关。最近有报道PH患者治疗前和治疗后肌钙蛋白升高提示预后不佳。   诊断CTEPH的关键在于对该病的认识,熟悉构成肺高压的疾病谱以及各种疾病的特点并加以鉴别。但在实际工作中不能过分拘泥于常规的诊断思维,应该在遵循治疗指南的原则下,适当发散性或逆向思维,这样才不会漏诊。   治疗策略   参考2009年ACCF/AHA肺高压专家共识、欧洲心脏病学会肺动脉高压指南和其他文献,我们认为目前CTEPH的治疗原则应该是:一般治疗:节制活动,减少创伤性检查避免加重病情因素;抗凝治疗;介入与外科手术治疗;扩张肺血管,降低肺高压;控制右心衰竭。2.1 一般治疗:   (1)限制活动量,减少创伤性检查。大量运动时肺血管阻力上升,右心搏量不足,不能满足周围器官氧耗需要的增加,有时可发生心源性猝死。因而有必要适当调整日常活动,不应做过强体力活动,避免在餐后、气温过高及过低情况下进行活动,这样可以提高生活质量,减少症状。   (2)规避加重病情的风险:①女性患者应禁用或用含低剂量雌激素类避孕药。②避免低氧环境。③积极预防和治疗肺部感染。⑤慎用α肾上腺类药物及非甾体药物如消炎痛。⑥抗凝治疗过程中应慎用可影响双香豆素类代谢及可增加胃肠出血危险的药物。   (3)氧疗: 低氧是加重肺循环压力的一个重要因素,一般认为应给予氧疗以使动脉血氧饱和度达到90%以上。   (4)心理治疗:PH患者许多患者存在不同程度的焦虑和(或)抑郁,因而应为患者提供足够的信息,与家属配合积极治疗。必要时建议患者接受心理医师的治疗。2.2 抗凝治疗   PH患者容易发生肺动脉原位血栓形成,加重PH,需要抗凝治疗,这可以防止栓塞进一步发展或再次血栓形成。普通肝素和低分子肝素用于严重右心室衰竭、肝功能异常者;华法林,可使PH一年生存率由62%提高至91%,PH三年生存率由31%提高至47%。剂量:3-5mg/d左右,根据INR调节用药量,将INR维持在2~3。2.3 外科手术及介入治疗   介入及手术治疗均建议在有经验的医疗中心实施,以降低操作风险。   2.3.1 外科手术   1)肺血栓动脉内膜剥脱术:   肺血栓动脉内膜切除术(pulmonary thromboendarteractomy,PTE)是目前治疗CTEPH的主要手段。CTEPH手术治疗后绝大多数患者血流动力学明显改善,并长期生存。   适应症:影像学明确诊断病变局限于主肺动脉及其主要分支;血流动力学和通气功能异常,平均肺血管阻力(PVR)800-1000dyn/sec/ cm5 c)静息状态下肺动脉压轻度升高,运动后明显增高;肺通气灌注扫描和肺动脉造影发现中央肺动脉或段、叶肺动脉有大的缺损;死腔量很高、而分钟通气不能足;高原地区,静息状态下血流动力学正常或接近正常,而运动时变化明显。   禁忌症:严重的阻塞性或限制性肺病, 尤其是第1秒用力呼气量低于60%;非血栓栓塞引起的肺动脉高压;严重的深静脉血栓引起病人近期预后不佳。高龄、重度右室衰竭以及侧副支病变可能会影响对危险性的评价,但不是绝对禁忌,应谨慎评估,征得患者家属同意。   术后应关注的几个问题:术后推荐终生抗凝治疗;若无证据证实栓子来源于下腔静脉以外的静脉,术前应常规放置下腔静脉滤器;注意预防术后再灌注性肺水肿、术后持续肺动脉高压、术后出血等问题。   2) 肺移植或心肺联合移植: ①适应症: CTEPH终末期,预期生命<1年;重度肺动脉高压、重度右心功能不全。 ②手术类型:单侧肺移植;双侧肺移植;心肺联合移植。    2.3.2 介入治疗   1)房间隔球囊造口术   适应症包括:晚期肺高压NYHA功能III、Ⅳ级,经过充分的内科治疗仍然反复出现晕厥和(或)右心衰竭者;用于肺移植或心肺移植术前过渡,静息状态下动脉血氧饱和度>90%,红细胞压积>35%,确保术后能维持足够的体循环血氧运输;患者及家属同意进行治疗并签署知情同意书。多项临床研究显示,严重PH者存在房间隔缺损可能有益。尽管右向左分流使体动脉血氧饱和度下降,但心房之间的分流可增加体循环血流量,结果氧运输增加。另外,心房水平分流能缓解右心房、室压力,减轻右心衰竭的症状和体征。不过目前有关它疗效的结论,均来自小样本研究和个案报道,且多作为肺移植术前的过渡。房间隔球囊造口术仅建议在有经验的医疗中心实施,以降低操作风险。    2) 球囊血管成形术:造影发现肺动脉完全阻塞、充盈缺损或血管内呈网状改变而不能行肺血栓动脉内膜剥脱术者可行球囊血管成形术。研究发现行血管成形术后可降低肺动脉压,改善心脏功能,提高6 min的步行距离。  2.4  扩张肺血管,降低肺高压   (1)前列环素类药物(Prostanoids) 前列环素治疗肺高血压的确切机制尚不清楚,可能为血管平滑肌细胞松弛、抑制血小板聚集、使已聚集的血小板解聚、修复损伤的内皮细胞、抑制细胞迁移、增殖而逆转肺血管的重塑、改善肺部对ET-1的清除能力等多因素作用的结果。前列环素类似物包括依前列醇、贝前列素、依洛前列素等。依前列醇(epoprostenol):半衰期短(在循环中仅3~5分钟),需持续中心静脉泵入,治疗可以从2~4 ng/kg·min开始,根据不良反应的情况逐渐加量至目标剂量。曲前列环素(treprostinil)是一种三苯环的前列环素类似物,可皮下注射。第一个口服具有活性的前列环素类似物是贝前列环素钠(sodium beraprost),空腹吸收迅速。伊洛前列环素(Iloprost):是一种化学性质稳定的前列环素类似物,可静脉注射、口服和雾化吸入给药。其中雾化吸入法可以选择性地作用于肺循环。   (2)内皮素-1受体拮抗剂(Endothelin-1 Antagonists) 内皮素-1有A和B两种受体,激活内皮素A受体使血管收缩,血管平滑肌细胞增殖;激活内皮素B受体则能促进血管扩张和一氧化氮释放。Bosentan是最早合成的非选择性内皮素-1受体拮抗剂,可阻滞内皮素-A受体和内皮素-B受体。  Sitaxsentan是一种选择性内皮素-A受体拮抗剂。Ambrisentan是另一种选择性、可以口服的内皮素-A受体拮抗剂,初步研究显示,能改善患者的运动耐量、血流动力学状态。   
(3)磷酸二酯酶抑制剂-5(phosphodiesterase-5,PDE-5)  西地那非(sildenafil)是可以口服的选择性环磷酸鸟苷(cGMP)-PDE-5的抑制剂,通过增加细胞内cGMP浓度使平滑肌细胞松驰、增殖受抑而发挥药理作用。能改善心肺血流动力学状态和运动耐量,且副作用发生率很低(如头痛、鼻腔充血和视力异常)。对于不适合应用已批准的治疗PAH的药物或治疗失败的患者,可考虑使用西地那非。   (4)一氧化氮(Nitric Oxide, NO)与L-精氨酸(L-Arginine)  NO是一种血管内皮舒张因子,可以选择性扩张肺血管。L-精氨酸为NO的前体物质,口服或注射L-精氨酸可促进NO合成。吸入NO或应用L-精氨酸,均能不同程度降低肺动脉压。但NO的长期应用效果尚缺乏充分证据。   随着一系列新药问世,多项随机对照临床试验的完成,肺高压的药物治疗有了显著进步,但肺血管扩张剂对血栓持续存在、并机化、纤维化,造成管腔狭窄或完全闭塞,导致肺高压患者的疗效,尚有待进一步明确。2.5  控制右心衰竭   肺高压所致的右心衰竭是因心脏后负荷增加引起,而大部分患者右心室收缩功能尚好,因此是否使用强心甙尚有争议。严重右心衰竭者应用地高辛可迅速增加心搏血量,减轻钙通道阻滞剂抑制心肌收缩力作用。利尿剂可减轻水肿、静脉淤血,有助于缓解右心衰竭症状,但也可因右心室前负荷降低导致血流动力学改变、通气降低及发生代谢性碱中毒。2.6  联合用药   长期的联合药物治疗是目前研究的热点。对于肺高压,联合治疗可以综合作用于疾病的发病机制的不同方面是大势所趋。合理的联合用药可增加疗效,减少药物剂量,减轻毒副作用。西地那非能增强NO吸入的降压疗效,并能防止NO突然停用时的肺血管收缩;西地那非联合吸入依洛前列素较两者单用时肺血管阻力降低更为显著。长期静脉应用依前列醇效果不佳者,加用西地那非后血流动力学明显改善。现在更深入的多中心随机、对照研究和系统评价目前仍在进行之中。
    2009/7/30 5:43:46     访问数:788
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

2010/4/4 21:25:21
高俊珍:非常实用和具有指导性。
2009/8/28 5:09:03
曹培刚:给临床医生以指导
2009/8/4 15:17:57
王仁友:verygood
2009/8/2 7:47:47
王维勇:baidule
2009/8/1 21:22:15
刘进民:实用性强。
客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏