体外心脏震波治疗难治性冠心病的现状与进展

关键词:体外心脏震波;难治性冠心病;适应症和禁忌症; 摘要:随着震波技术不断发展和人们对其认识的深入,体外震波已广泛应用于医学领域,用于治疗肾结石、骨折后骨不连接、跟骨痛、钙化性肌腱炎、肩周炎、股骨头无菌性坏死和其它骨病等。现今人们又在积极探索其在复杂冠心病中的应用。国外离体实验,动物实验和人体研究均表明体外震波治疗复杂冠心病有明显疗效。现就震波治疗复杂冠心病的物理原理、发展过程、研究现状、适应症和禁忌症作一综述。 Abstract   With the development and being recognization of extracorporeal shock wave technology, it has been widely used in medical field,such as in field of urology and orthopaedics. Now, People is applying it in therapy of refractory coronary heart disease, which is called cardiac shock wave therapy(CSWT). Invivo and vitro experiments, studies have shown that CSWT make a significant effect in treatment of refractory coronary heart disease both on animal and human. This article will review the advanced and current situation of therapy about its principle ,development , indications and contraindication.Keywords  extracorporeal cardic shock wave therapy; refractory coronary heart disease;indications and contraindication;
   近20年来,体外震波治疗有了突飞猛进的发展, 已不断拓展应用于矫形及创伤外科,现今人们又在积极探索其在冠心病治疗中的作用。因为,冠心病已成为危害人类健康的重要杀手之一,虽然优化的药物治疗,经皮冠状动脉介入治疗(PTCA or PCI)及冠脉旁路移植术(CABG)已广泛应用,但仍有许多病人疗效不佳,失去治疗时机,不适合或经济上不能承受。故急需开发新的、简单、易行、无创、价廉的治疗方法。瑞士STORZ MEDICAL公司在多年研究震波碎石机器的基础上深刻理解冲击波原理,大胆创新,生产出体外心脏震波治疗仪(MODULITH  SLC),对复杂冠心病实行血管新生治疗[1]。国外离体实验、动物研究、人体研究均已证实有明显疗效[4-12]1 物理原理1.1 体外心脏震波治疗系统的构件及其特点   体外心脏震波治疗仪核心构件有震波源,震波聚集系统,震波耦联系统(递质)和治疗靶区定位系统。1.1.1体外心脏震波的震波源   震波源按其产生原理不同目前主要有4种[2]:液电式,压电式和电磁式、微爆式。液电式和微爆式震波源属于点能源发生器(point-source generators),由第一聚焦点产生能量,经椭圆球反射会聚于第二聚焦点而产生作用。液电式冲击波发生器1980年最早应用于临床,是将位于水下的电极放于第一聚焦点然后高压放电,产生电弧,使水迅速气化,产生冲击波,经反射体会聚在第二聚焦点产生作用。微爆式是一种很不常用的形式,且目前尚未应用于临床。压电式和电磁式震波源属于面能源发生器(exterden-source generators),其产生的冲击波可直接会聚于治疗点。压电式发生器1986年应用于临床,是通过一个半球形的圆中排列大量的电压式晶体,当高压电作用于圆盘时,这些压电晶体同时迅速膨胀产生冲击波,然后经聚焦系统会聚于治疗靶区。由于压电材料的局限,维修困难,费用昂贵,目前已很少使用。电磁式发生器是一个注满水的冲击管,在管中有一个金属膜,金属膜中间有一个电磁线圈,当一个高压电流通过线圈充电时,可排斥带相反电荷的金属膜使其迅速膨胀,产生球型冲击波,该冲击波再经声学透镜或反射体的聚焦作用于靶区。电磁式冲击波发具有较精确的能量及焦区控制,能量的分散性小,<5%(Dornier电磁式发生器仅<2%),相对于液电式冲击波源(为15%~30%)有相当大的改进[2];冲击波源工作寿命为100~200万次,操作维修方便;同时有多能量级别调节控制,可根据不同需要采用不同能量。瑞士STORZ MEDICAL公司生产的体外心脏震波治疗仪(MODULITH  SLC)发放的能量就是这种低能电磁冲击波,能量可在0.00-0.35mj/mm2之间进行调节,相当于体外震波碎石的十分之一,可准确控制其对组织的作用。1.1.2 体外心脏震波治疗聚焦系统   聚焦是指发生器产生的冲击波经各种途径引导并最终会聚于某一特定治疗点的过程。不同类型的发生器常利用不同的方式聚焦。聚焦方式大致可分为两类,即反射体和声学透镜。对于某一个聚焦系统的最主要的参数是发生孔大小和聚焦范围。发生孔大小是指声学透镜冲击波管或反射体的大小及其相应的由此产生的冲击波经过皮肤区域的大小,较大的发生孔径产生的冲击波经过皮肤时有较低的能量穿透密度。聚焦范围是指冲击波聚集在焦点时的实际区域大小,聚焦范围越大,总能量就越大,峰值压力亦越高,但压强小能量分散,且定位不精确。MODULITH  SLC的聚焦系统是经抛物面反射器可滴定式聚焦于150mm深处(相当于治疗波进入患者体内的最大穿透深度),治疗孔径角度48度,聚焦范围小而精确。1.1.3 体外心脏震波治疗耦合系统   耦合是指能量导入治疗靶区的传递过程及其所用的递质,其理想状态是冲击波传递中尽可能少的耗损能量。可利用水槽作为耦合系统,也可用水囊。递质多采用水。体外心脏震波治疗仪是经过操作臂上可灵活调节高度的覆盖有声学密度的水囊和超声藕合剂导入患者体内的,传递时能量损失极少,具有操作灵活、方便的特点。1.1.4 体外心脏震波治疗影像定位系统   定位的准确性十分重要,直接关系到治疗效果,常用的定位系统有X线定位或超声定位两种。X线双平面定位是目前通常采用的定位方法,它观察范围较宽,结果直观,图像清晰。实际应用中有两种方式:内量式:X线穿过治疗头水囊中心定位。这种方法有助于预定位,其不足是难以实时监测,视场较窄。外量式:X线以一特定角通过治疗头外侧定位。这种方法有利于实时监测,操作方便,并以一同心运动的自由悬臂固定。其特点是可选取不同观测窗口,敞开骨骼及其他器官,以得到最佳影像。目前世界上最新的X线定位具备双同心圆(即C臂X线与冲击波发生器)的特点,这样定位时间短,操作方便,可从各不同角度射入冲击波,可避开骨骼及其他器官。图像清晰,结果直观,但操作时始终具有辐射性。而超声定位无辐射性损伤,便于实时检测,采用超声的横切及纵切面相交点定位,同样可以将超声和震波源设计在双同心圆上。MODULITH  SLC体外心脏震波治疗仪使用的就是和震波源同轴的超声定位系统。经操作臂将超声探头和电磁震波源同时固定在一同心圆上,对于心脏可取胸骨旁长轴、短轴、四腔,心尖四腔、两腔、心尖左室长轴。按照美国超声心动图学会推荐的16节段划分法进行定位[3]。并且可以上下、左右、前后自由调整超声探头和震波方向。1.2 体外心脏震波(CSWT)治疗波的特点   CSWT治疗波是在水中由于能量的突然释放而产生的低能电磁压力波,可认为是一种超音速的机械波,作用于人体可产生针刺样感或电击感,但经检测并没有电流产生[4],而是一种具有宽频范围的单一脉冲波,包含迅速增加的正压波和伴随其后几微秒间期的低张力波。正压波短时作用表现为冲击波的直接作用,对作用靶点产生高剪切力。而低张力波可产生空穴效应(Cavitation effect),形成微气泡正负双向压缩运动,使组织局部产生剪切效应(shear stress)、超微气流及内向爆炸力,可导致组织的亚细胞结构改变。2.开发体外心脏震波(CSWT)治疗冠心病的原因和机理   目前,冠心病已经成为危害人类健康的重要杀手之一。优化的药物治疗和PTCA和PCI以及CABG虽然已使治疗大为改观,但仍然有许多病人疗效不佳,不适合或经济上无法承受。急需开发新的无创、价廉、可重复性好治疗方法。研究发现,冠心病心梗时心肌坏死多呈地图状而不是片状,其内多有存活心肌,随着病变部位侧枝循环,新生的血管的出现,存活心肌功能会得到改善[5]。体外心脏震波治疗系统—CSWT(Extracorporeal Cardical  Shock Wave Therapy)是一项无创的新型的血管再生疗法,其正压波表现为对靶区产生高剪切力,而低张力波表现为空穴效应(Cavitation effect)和剪切效应(shear stress),形成微气泡正负双向压缩运动,超微气流及内向爆炸力,可导致组织的亚细胞结构改变,研究表明可上调血管内皮生长因子(VEGF)mRNA 及其受体fms样酪氨酸-1(flt-1)的表达,提高内皮源性NO合成酶活性[6-8],同时有降低肿瘤坏死因子及其它炎性细胞因子水平,刺激血管新生[9-10]、增加治疗区域血流量;同时起抗炎、防止心室重构的作用[11]。基于上述特性故冲击波被广泛应用于医学领域,包括在冠心病治疗中的应用。3.CSWT研究现状3.1 国外研究   瑞士STORZ MEDICAL公司在多年研究体外震波碎石机器的基础上生产出体外心脏震波治疗仪(MODULITH  SLC),2003年在欧洲心脏病年会上首次展出样机。德国专家Erbel和日本专家Shimokawa在会上首次报告了CSWT应用于动物模型和冠心病患者收到显著疗效的初步结果[12-14]。在日本福冈九州大学医学院心血管研究所, Shimokawa[13]等首先在体外培养的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)上研究,同时有人发现SW能显著上调血管内皮生长因子(VEGF)的mRNA表达及其受体fms样酪氨酸-1(Flt)的表达[14],最大有效能量为0. 09 mJ/mm ,大约相当于体外碎石治疗强度的 10%。德国埃森大学心血管中心Gutersohn[13]等也提出低能量的冲击波可以上调体外培养的上皮细胞的血管再生因子。Nishida等[14]以猪模型来研究CSWT是否能改善心肌缺血症状。结果显示治疗组的左心室射血分数、室壁厚度和局部心肌血流都得到了完全恢复,而对照组没有任何改善。在近来的CSWT实验研究中,进一步证明了,能使活体内慢性缺血心肌的心功能及局部心肌血流量恢复正常而无任何不良反应,增加猪模型缺血心肌的毛细血管密度。Uwatoku等[15]对比观察了急性心肌梗死模型在不同时期SW治疗心梗后左室重塑的影响。结果发现在梗死后早期(第3,6,9天)实施CSWT可缓解心室重塑。Guerdon[12]等通过同轴超声探头以R波触发能流范围为0. 02~0. 04 mJ/mm 冲击波作用于22名冠心病患者左室前壁和间隔心肌。治疗前与治疗后6个月的随访中,用SPECT来评价疗效,结果显示患者症状明显改善。在德国Erbel[12]等对实施心脏冲击波治疗前与实施治疗后的心脏灌流水平的改变进行半定量评分,表明冲击波治疗后心脏灌流水平有明显改善。德国埃森大学临床医学院内科中心Caspari等及意大利圣心天主教大学罗马医学院Zecchi等联合对CSWT的临床应用作研究,分别对德国的23名及意大利的19名冠心病患者(对抗心绞痛药物产生耐药并且也不适合CABG或者冠状动脉血管成形术的稳定型心绞痛患者)实施了CSWT治疗,此临床研究结果显示:患者心绞痛症状评分,西雅图生活质量评分,治疗后的最大负荷运动能力明显改善,每周硝酸酯药物用量减少。日本九州大学Fukumoto[16-17]等,对9名严重冠心病患者予CSWT超低能治疗(0. 09mJ/mm ),对缺血心肌治疗次数达4 000~8 000击/d, 3d/周。治疗结果显示:显著减轻了严重冠心病患者的症状。在2009年5月的第十四届心律学论坛上德国专家报道了其CSWT五年的临床研究结果,显示对冠心病有明显疗效。纠正了严重冠心病患者因运动引起的心肌缺血症状。纵观全球,现在国外有德国、日本、意大利、荷兰、瑞士、奥地利、别克斯坦等不到十个国家在应用体外心脏震波治疗终末期冠心病。目前是一项新兴的极富前景冠心病治疗方法。3.2 国内研究   国内现MODULITH  SLC体外心脏震波治疗仪已通过中国药品食品管理局批准,昆明医学院第一附属医院心内科2003年从欧洲心脏病年会上获得体外心脏震波治疗冠心病的信息,经过大量努力,2008年成功引进了该技术并应用于临床。初步研究表明对我国冠心病病人治疗有效。并治疗了一定数量的病人,积累了一定的临床经验。在国内具有广阔的应用前景。4 体外震波治疗冠心病目前的适应症及禁忌症   体外心脏震波治疗冠心病在国外已有相当的研究表明有效,德国五年的临床研究结果已经公布,现已通过中国食品药品监督管理局认证,而且我国初步的临床研究结果也已发表。
4.1 目前认为主要治疗适应症有 :
   (1). 经优化药物或PCI或CABG等治疗仍然存在症状,且有经超声可定位的存活心肌的冠心病;   (2). 失去药物、PCI或CABG等治疗机会,且有经超声可定位的存活心肌的冠心病;
   (3).不愿或者经济上无法承接受PCI或CABG且有经超声可定位的存活心肌的复杂冠心病;根据冲击波的物理作用原理,虽然CSWT治疗是安全的但如使用不当或适应症不明同样会对人体产生不利影响,因此不建议在某些情况下使用。
4.2 主要禁忌症有 :
   (1) 心梗三个月以内者;
   (2)PCI或CABG三个月以内者;
   (3)心脏移植术后;
   (4)金属瓣膜置换术后;
   (5)心腔内血栓;
   (6)严重的难以控制的心衰;
   (7)药物难以控制的心律失常;
   (8)治疗区域皮肤破溃或感染;
   (9)体内安装不能震波的起搏器;
   (10)原发性恶性肿瘤;  
   (11) 孕妇;
   (12)假乳置入术后;4.3 相对禁忌症:
   (1)严重凝血机能障碍或血小板减少;
   (2)远离震波治疗区域的主动脉瘤; 5 展望   冲击波碎石技术是一个偶然被发现的现象,幸运的是这种现象并没有被Dornier公司及其同行所忽视。瑞士STORZ MEDICAL公司在多年研究体外震波碎石机器的基础上深刻的理解了体外震波的原理,敏锐的注意到了其对组织细胞的作用,大胆创新将其应用于冠心病的血管新生治疗,同时将众多震波治疗仪复杂精密的核心设备组件如震波源、聚集系统、冲击波耦联系统(递质)和治疗靶区定位系统科学合理的会聚于一身,从而生产出体外心脏震波治疗仪(MODULITH  SLC),可以说是功不可抹。国外离体实验,动物实验和人体研究均表明体外震波治疗复杂冠心病有明显疗效。国外5年临床研究和国内初步临床研究均认为它是一种无创、重复性好、疗效明确、无辐射的治疗终末期冠心病的方法。在冠心病治疗中有着广阔的应用前景。但是我们需要进一步研究这种治疗用的冲击波的物理特点、作用原理以及和缺血心肌的关系,获得更多、更准确、具有循证医学证据的研究数据。所以在以后的研究中可能需要更多的同行付出不懈的努力和合作。同时开展新的治疗方法需要大胆地应用创造性思维,比如我们在体外震波治疗冠心病时是否可以应用新的技术使冲击波动态识别和跟踪缺血靶心肌呢?所以现在许多问题确实还值得我们深入的思考。总之,对于晚期冠心病,弥漫性血管病变及不能适用于传统治疗的患者,CSWT将会给其带来福音。 [参考文献][1] Scllkc FW. Sinaons M. Angicgenesis in cardiovascular disease current status and therapeutic potention[J],drugs, 1999,58 391-396.[2] 周惜才,体外冲击波碎石技术进展与现状[J],临床泌尿外科杂志2002年6月第17卷第6期 1001-1420(2002)06-0257-03[3] Schiller NB, Shah PW, Crawford M, et al. Recommendation for quantification of left ventricle by two-dimensional echocardiography. J Am Soc Echocardiagr,1989,2:358-367.[4].Schultheiss R .Basic Physical Principles of Shock waves. HMT High Medical Technologies, Kreuzlingen, Switzerland 1998. 10-23.[5] 李 易(LiY),梁立权(LiangLQ),郭静萱(GouJX)等.冠状动脉侧枝血管评价心功能指数和心肌梗塞面积的价值[J] 中国动脉硬化杂志(China J  Arteriosclerosis),1998,6(4):339-341.[6] Anna R.,Alessandra Carcereri,Ernesto Amelio,etal. Nitric oxide mediates anti-inflammatory action of extracorporeal shock waves [J]. FEBS Letters, 2005; 579:6839–6845.[7]  Smith RS Jr, Agata J, Xia CF, Chao J. Human endothelial nitric oxide synthase gene delivery protects against cardiac remodeling and reduces oxidative stress after myocardial infarction[J]. Life Sci. 2005; 76:2457-2471.[8]Gotte G,AmelioE,Russo S,et al.Short-time non-enzymatic nitric oxide synthesis from L-arginine and hydrogen peroxide induced by shock waves treatment [J].FEBs Letters,2002;520:153-155[9] Losordo DW, Vale PR, Symes JF, et al. Gene therapy for myocardial angiogenesis:initial clinical results with direct myocardial injection of phVEGF165 as sole therapy for myocardial ischemia[J]Circulation,1998;98:2800-2804.[10] Tateishi YE, Matsubara H, Murohara T, et al. Therapeutic angiogenesis for patients with limb ischaemia by autologous transplantation of bone marrow cells:a pilot study and a randomized controlled trial[J].Lancet,2002;360:427-435[11] Mariotto,S.,Cavalieri,E.,Amelio,E., et al. Extracorporeal shock waves:from lithotripsy to anti-inflammatory action by NO production[J]. Nitric Oxide. 2005 ;12 :89–96.  [12] Erbel R, Gutersohn A. Cardiac shock wave therapy, a successful workshop at ESC 2003 [DB/OL]. http: //www. storzmedica. lch/English/News, 2003-09-01.[13]Gutersohn A, Gaspari G. Shock waves upregulate vascular endothelial growth factor m-RNA in human umbilical vascular endothelial cells[J]. Circulation. 2000; 102(supll):1-18.[14]Nishida T, Shimokawa H, Oi K,et al. Extracorporeal cardiac shock wave therapy markedly ameliorates ischemia-induced myocardial dysfunction in pigs in vivo[J]. Circulation. 2004;110:3055-61[15] Uwatoku T, Ito K, Abe K et al. Extracorporeal cardiac shock wave therapy proves left ventricular remodeling after acute myocardial infarction in pigs. Coron Artery Dis. 2007;18:397-404.[16]Fukumoto Y, Ito A, Uwatoku T, et al. Extracorporeal cardiac shock wave therapy ameliorates myocardial ischemia in patients with severe coronary artery disease[J]. Coron Artery Dis. 2006;17:63-70.[17]Khattab AA, Brodersen B, Schuermann-Kuchenbrandt D,et al. Extracorporeal cardiac shock wave therapy: first experience in the everyday practice for treatment of chronic refractory angina pectoris[J]. Int J Cardiol. 2007;121:84-5. 作者简介:羊超,(1982~),男,硕士研究生,住院医师,研究方向为心脏介入诊治。Yang8212031@163.com通讯作者:郭涛,昆明医学院第一附属医院心内科,主任医师,guotao20@hotmail.com
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