依诺肝素在急性冠状动脉综合征抗凝治疗的中国专家共识(终稿)

作者:365编辑[1] 
单位:365医学网[1]

关键词: 依诺肝素 急性冠状动脉综合征 抗凝 共识

《依诺肝素在急性冠状动脉综合征抗凝治疗的中国专家共识》


前言:
STEMI应用普通肝素(UFH)抗凝治疗已有近50年历史,临床实践充分证明其有效性。80年代病理学研究发现UA/NSTEMI和STEMI有着相同的病理基础,提示UA/NSTEMI抗凝治疗的必要性,大量临床研究证实UA/NSTEMI应用UFH抗凝治疗可进一步降低早期(<5天)心血管死亡风险56%[1],奠定了UFH在UA/NSTEMI治疗中的地位。2002年ACC/AHA UA/NSTEMI治疗指南提出,UA/USTEMI的抗凝治疗使用低分子肝素(LMWH)优于普通肝素(UFH)。2002年以来又先后发表了多个高质量的LMWH用于ACS的临床研究,除继续探索对UA/NSTEMI的疗效和安全性外,将LMWH引入了急性ST段抬高心肌梗死和冠状动脉介入治疗领域。在对这些临床试验结果仔细评估、分析后,2007年ACC/AHA和ESC UA/NSTEMI治疗指南[2,3]以及2007 ACC/AHA STEMI[4]治疗指南更新了对低分子肝素的推荐,应用建议更加具体,明确推荐依诺肝素作为ACS抗凝治疗药物。
   抗凝治疗的挑战之一就是平衡获益和风险,因此2007年ACC/AHA和ESC UA/NSTEMI治疗指南强调了抗凝治疗前进行出血风险评估的重要性,患者的个体状况、基础疾病和治疗措施都会对出血风险产生影响,在选择抗凝治疗的方案时,要考虑选择有充分循证医学证据的抗凝药物,减少出血风险,增加临床获益。
   2007ACC/AHA、ESC指南的更新提示有必要结合国内外的临床数据,将目前ACS抗凝治疗现状做一总结,正确认识低分子肝素抗凝治疗适应证和依诺肝素在ACS抗凝领域中的治疗地位,澄清一些临床使用误区和概念混淆,给基层医生提供较详实、准确、实用的依诺肝素抗凝治疗临床指导性文件。为此,国内心血管领域众多专家经过讨论,最终达成依诺肝素在急性冠脉综合征抗凝治疗中的应用中国专家共识。



一.我国急性冠状动脉综合征抗凝治疗现状
   根据2005年GRACE研究报告[5],我国ACS抗凝治疗现状如下,患者接受UFH或LMWH抗凝治疗的比例在75%左右,其中接受LMWH治疗的比例占50%以上,依诺肝素和其他低分子肝素应用的比例在50%和30%左右,说明低分子肝素在我国ACS治疗中应用率较高,对不同低分子肝素的应用倾向性不大。临床ACS抗凝治疗中普遍存在的问题是:低分子肝素给药剂量不规范,用药前缺乏出血风险评估,没有根据肾功能、年龄和体重调整给药剂量;低分子肝素治疗持续时间比较随意;延长低分子肝素治疗是否有益不明确;低分子肝素和普通肝素容易混用,尤其是在冠状动脉介入治疗中交叉应用非常常见;PCI术中低分子肝素如何选择和应用;对不同低分子肝素之间的共性、差异性和适用范围存在认识不足。

二、依诺肝素药物机制和药代动力学
   低分子肝素是普通肝素经过酶解或化学降解纯化后得到的产物,分子量只有3000-7000Da。不同的解聚方法得到的低分子肝素具有不同的分子量和糖单位化学结构,因此具有不同的临床疗效和安全性。依诺肝素是母代肝素通过苯甲酯β消除化学裂解制成的低分子肝素,其活性作用位点为独特的1,6-脱水环状(二环)结构,使其具有区别于其他低分子肝素的药理学特性。
1、作用机制
   依诺肝素通过与抗凝血酶III(AT-III)结合,催化灭活凝血因子IIa、Xa、IXa、XIa和XIIa,其中主要通过抑制Xa发挥抗凝作用。低分子肝素的抗Xa、IIa作用主要与分子链长度相关,通常肝素的分子链达到18个糖单位以上,同时具有灭活IIa和Xa的作用,而大多数低肝素的分子链多数少于18个糖单位,灭活Xa的作用更强而对凝血因子IIa的作用较小。因此,依诺肝素(平均分子量4500Da)抗Xa/IIa比值为4:1,显著高于普通肝素(平均分子量15000Da)(1:1)。
2、药代动力学
   依诺肝素皮下注射后几乎100%吸收,达到血浆平均最大抗Xa 活性为2.35小时[6],绝对生物利用度接近100%[7]。推荐剂量下的依诺肝素表现为线性药动学特性,抗凝作用与剂量相关[7]。Collet等研究证实[8],依诺肝素1mg/kg皮下注射12小时一次连续4次,末次给药后5.3±1.8小时检测抗Xa活性,97.6%的患者抗凝活性>0.5IU/ml,平均抗Xa活性为(0.98±0.03)IU/ml。Sanchez-Pena 等【9】研究证实,依诺肝素0.5mg/kg单次静脉注射,抗Xa活性均超过0.5IU/ml,有效抗凝时间可维持2.7小时,抗Xa活性>1.5IU/ml的比例仅占2.5%;依诺肝素0.75mg/kg单次静脉注射,抗凝强度均达到0.8IU/ml以上,有效抗凝时间可维持3.4小时,48%的抗Xa活性>1.5IU/ml。该研究同时证实,单次静脉注射依诺肝素0.5mg/kg 1.5-2小时后,抗Xa活性较峰值减少50%,补充0.25mg/kg依诺肝素,可使其抗Xa活性恢复到原峰值水平。依诺肝素部分在肝脏代谢失活,部分以活性形式经肾脏清除,原型清除约10%[10]。皮下给药抗Xa活性清除半衰期约为4-5小时 [7]。在严重肾功能不全的患者中(清除率<30ml/分)清除率降低。 
3、抗凝活性的监测:
   在预防剂量时,本品对出血时间及凝血指标(APTT, ACT)没有明显影响,因此对依诺肝素抗凝强度的评价不能通过APTT和ACT,而是通过监测抗Xa活性来实现。临床研究表明,抗Xa活性在0.5u/ml-1.5u/ml是低分子肝素作为辅助抗凝治疗的有效范围,缺血/血栓及出血事件的发生率较低。
   抗Xa因子活性检测方法:抗Xa因子活性检测目前多数只是作为一个实验室检测手段,多数医院并不具备检测条件。有研究显示床旁即刻检测Hemonox凝血时间【Hemonox clotting time (Hemonox-CT)】可反映抗Xa活性【11】,使用方便,有望成为检测低分子肝素抗凝强度的新方法,现处于临床研究阶段。目前指南不建议常规检测抗Xa活性,必要时应用抗Xa因子活性检测试剂盒进行测定。中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2009)仅建议[12],依诺肝素用于PCI术中抗凝,出血高危患者必要时检测抗Xa因子活性。
4、不良反应:
   依诺肝素的不良反应个体差异很大,最常见的不良反应是注射部位瘀点、瘀斑及坚硬炎性结节,与注射技巧有关,不需要停止治疗。但出现紫癜或红斑、渗出及疼痛,提示皮肤坏疽可能,应停止治疗。约6%左右的患者可见血中转氨酶增加3倍以上,停药后可完全恢复正常。极少数患者发生免疫性血小板减少症伴血栓形成,所以对既往有肝素诱导血小板减少症病史者应密切监测血小板计数。
出血是依诺肝素不常见但需要高度重视的不良反应。有研究显示抗Xa/IIa比值大小与出血风险成负相关关系,理论上依诺肝素的出血风险小于UFH,该推论在动物研究中得到证实 [13],但目前尚无相关临床研究。12项[14]依诺肝素与UFH对比临床研究报道的大出血(TIMI大出血定义为:血红蛋白下降>5g/dl、发生颅内出血或心包填塞)发生率变异很大。UA/NSTEMI研究荟萃分析显示依诺肝素与UFH比较大出血发生率相似(6.3%vs5.4%,p=0.419),STEMI研究荟萃分析显示依诺肝素大出血发生率高于UFH(4.3% VS 3.4%,p=0.019),但平衡其心血管获益和大出血风险后,依诺肝素在STEMI中临床净获益仍优于UFH。GRACE研究[15]和ExTRACT-TIMI25研究[16]均提出抗凝治疗大出血预测因素包括:年龄、肾功能以及同时应用IIb/IIIa受体拮抗剂。因此,依诺肝素要根据年龄、体重调整剂量。

5、 依诺肝素优于UFH的药效学特性:
①抗凝作用稳定,抗凝效果呈明显的剂效关系,不需要定期监测抗凝强度。
②  抗凝作用具有可预测性。组织因子旁路抑制剂(Tissue factor pathway inhibitor,TFPI)是肝素类药物预防血栓形成的主要机制,有研究显示,连续使用UFH 5天后,UFH促进TFPI释放的作用完全消失,而依诺肝素具有持续稳定的促进TFPI释放作用[17,18]。
③  肝素诱导的血小板减少症发生率低。依诺肝素激活血小板和与血小板第四因子(Platelet factor 4,PF4)结合的能力显著弱于UFH,较少引起肝素诱导的血小板减少症[19]。
④  对血小板激活为主形成