生化标志物与心力衰竭

作者:陈曦[1] 
单位:广东省珠海市人民医院[1]
 摘要:随着对心力衰竭发生、发展的病理生理机制认识的不断加深,血清中的一些新的心衰标志物也不断被提出,在心衰的分层和个体化治疗中,它们的作用以及新旧标志物的联合测定显的越来越重要.本文就心衰生化标志物的研究成果及进展加以综述。中图分类号:R541.61 AbstractConcurrently, advances in our understanding of the pathogenesis and consequences of Heart failure have stimulated the development of new biomarkers and created the opportunity for an expanded role of multiple biomarkers, some old and others new, in the classification and individualization of treatment for Heart failure (HF). Biochemical markers play a pivotal role in the diagnosis and management of patients with heart failure (HF). This paper reviews the current contribution of the biochemical marker determination to heart failure and discusses some important developments in this field. 关键词:心力衰竭; 生化标志物; C反应蛋白;脑钠尿肽; 肌钙蛋白 Key words:  Heart failure(HF); biomarkers ; CRP ; BNP ; cTn    心力衰竭(Heart failure,HF)是心脏结构和功能损伤达到一定程度的结果,是各种心脏病晚期的共同结局。绝大多数情况下是指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要,器官、组织血液灌注不足,同时出现肺循环和(或)体循环淤血的表现。机械损伤、神经内分泌、免疫损伤、遗传因素等作用下发生心室重构,表现为心肌细胞肥大,活动(slippage)肌细胞减少,心肌细胞凋亡、坏死以及心肌纤维化等。心室重构发展又进一步加重心肌受损,使心功能进一步恶化(1)。随着对心衰的病理生理研究,对心衰标志物的研究兴趣也逐年增加,其也被越来越多地应用于分析心衰易感性,对心衰患者的筛选及早期诊断、治疗和预后等。本文就目前心衰(HF)的生化标志物研究进展及应用情况进行概述。 1  心肌损伤标志物1.1  肌钙蛋白(cTn)   cTn为心肌收缩蛋白中起调节作用的蛋白。包括cTnT、cTnI、cTnC三个亚单位,用于反映心肌损伤的蛋白为cTnI和cTnT,衰但无缺血时也会有相应变化。1.1.1  cTnI   cTnI与骨骼肌肌钙蛋白I相比,其N端多出31个氨基酸序列,所以cTnI有高度的组织特异性和检测敏感性(2),目前已成为诊断心肌损伤首选的血清标志物。Horwich等(3)报道,以血清cTnI0.04ng/ml为正常上限,在238名心衰患者中发现cTnI升高的患者心功能更差,血流动力学不稳定,死亡率明显升高,认为在考虑其他因素的情况下,cTnI水平是预测心衰患者死亡的主要因素。1.1.2  cTnT   cTnT存在于肌动蛋白上,心肌收缩时与肌球蛋白结合。相关研究发现,心衰病人在无心肌缺血的情况下血清cTnT水平升高(4)。Sato Y等(5)经过多年研究和观察发现30%DCM患者cTnT浓度维持升高,这些患者左室射血分数(LVEF)降低程度和(或)长期预后不良均明显于cTnT正常患者。Dispenzier等(6)报道由心肌淀粉样变导致的心衰患者中,单因素分析表明cTnT、cTnI、LVEF和年龄是预测患者生存率的重要因素,而多因素分析表明cTnT是最可靠的预测因素。且除此之外,Sato Y等(7)通过观察证明慢性心力衰竭患者cTnT持续升高数月或数年并非为不稳定心绞痛所致,和心衰有明确的相关性。1.2  心肌型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)   H-FABP是存在于心肌细胞胞浆内的可溶性蛋白质,参与心肌内脂肪酸转运,供给心肌能量,在心肌受损时可释放入血循环。近年,Setsuta等(8)报告无论是扩张性心肌病、陈旧性心梗、高血压心脏病,还是瓣膜或先天性心脏病所致心衰患者的cTnT和H-FABP浓度均与患者死亡、再入院或HF恶化相关,而且NYHAⅡ级患者的血浆H-FABP浓度较正常者升高。1.3  心肌球蛋白轻链-1(CMLC-1)   心肌肌凝蛋白是心肌粗丝的主要成分,具有组织特异性,由2条重链(MHC)和2条轻链(CMLC-1,CMLC-2)组成。CMLC-1小部分游离于细胞浆内,大部分以结构蛋白形式固定于肌凝蛋白上,在心肌受损时CMLC-1释放入血。目前其作为HF患者心肌损伤的生化标志的研究尚少。只有Hansen等(9)报道在氟塞昆南实验中部分NYHAⅡ-Ⅲ级HF患者CMLC-1血清浓度升高,并通过多因素回归分析表明与年龄、LVEF、治疗方式相比,CMLC-1是心衰患者更为可靠的死亡预测因素。CMLC-1作为心衰标志物还需进一步的研究。2  炎症反应标志物   炎症细胞因子是由各种类型的细胞如白细胞、内皮细胞和纤维母细胞等释放的可溶性蛋白质包括白介素、C反应蛋白、肿瘤坏死因子、生长因子等。相关研究发现这些炎症细胞因子涉及HF的病理生理,并证实其血浆浓度与疾病的严重程度和预后有关。   C反应蛋白(CRP)是一种非特异性炎症标志物。早在1956年就有研究表明HF患者中有30-40%可测出CRP,且数值与心衰程度正相关。随着检测成本的降低和灵敏度的提高,CRP做为标志物变得更加普遍。一项多变量分析表明,HF患者的CRP水平升高是预后不利的一项独立因素(10)。 CRP通过减少NO的释放和内皮素-1的增加而导致内皮细胞得损伤,这也为将来的HF治疗开辟了新的途径, 然而也因其缺乏特异性,运用于心衰的预防、分层、诊治还待进一步研究。   Levine等(11)报告了33例HF患者血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)浓度比匹配对照组浓度高,且这种差别与患者的肾清除无关,主要与RAS系统的激活有关。   与TNF-α类似,有研究表明HF患者IL-6的血清浓度有所增加,Raymond等(12)研究发现左心室功能不全的患者在出现症状前血清IL-6浓度即有升高,14例无症状的HF患者血浆IL-6平均浓度(SE)为8.1ng/L,而32例对照组则为2.8ng/L。也有报道指出,HF患者血清APO-1水平也有升高,且与心衰程度正相关。动物实验证明,制可溶性APO-I可减轻心室重塑,提高生存率(13)。   总之,在HF患者中血浆各种细胞因子浓度增加同疾病的程度有关联。细胞因子可由肥大的或(和)功能不全的心肌细胞产生。心衰时细胞因子的浓度升高是否与心衰的恶化有直接关系尚不能明确。不过测量这些炎症介质有助于HF的分层及预后和无症状心衰患者的早期诊断。3  反应心肌负荷标志物3.1  钠尿肽   近十年来,钠尿肽尤其是脑钠肽(BNP)已成为HF诊断和治疗中普遍应用的生化标志物。BNP基因首先编码出含134个氨基酸的Perpro-BNP储存于心房或心室的心肌颗粒中。Prepro-BNP在切除N端26个氨基酸的信号肽后,生成含108个氨基酸的pro-BNP,再进一步分解成NT-proBNP和C端含32个氨基酸有生物活性的BNP。BNP是具有调节体液、钠平衡及血压功能的重要激素,当心血容积增加和左室压力超负荷时分泌量增加,中心的前瞻性临床试验已经证实BNP可用于HF病人的早期诊断,对于急性呼吸困难者以BNP100pg/ml作为cutoff值,诊断的灵敏度和特异性分别为90%、70%,准确率达到81%(14)。最近研究还发现HF患者血清BNP水平升高是病人发生猝死唯一的独立预测因子。最近有学者将BNP与NT-pro-BNP进行直接比较研究发现NT-pro-BNP在HF患者的死亡率预测和再入院率的评估方面优于BNP。NT-pro-BNP有较长的半衰期,更能准确地反映心室压力,因此是一个更好的标志物(15)3.2  肾上腺髓质素   肾上腺髓质素是1993年由日本学者Kitamura等从人的嗜铬细胞瘤组织中发现并分离的一种心血管活性多肽,具有多种生物学活性,广泛分布于全身各系统.其中心血管组织是肾上腺髓质素的重要来源,肾上腺髓质素以自分泌/旁分泌方式抑制心肌细胞及血管内皮细胞凋亡,抗氧化应激,抑制心血管系统重塑及影响血流动力学等发挥对心血管的保护作用,是一种重要的器官保护因子,在心室负荷增大和血管容量负荷过重时分泌增多。在犬心动过速的HF模型中,血浆肾上腺髓质素浓度超过对照组约3倍。类似于BNP,也可作为心衰的治疗剂来评价,在HF患者中,静脉输注肾上腺髓质素可引起尿钠排泄、利尿和舒张血管效应。4  神经内分泌标志物4.1  去甲肾上腺素(NE)   早在上世纪60年代就发现HF患者血浆NE水平升高,NE经尿排泄也有所增加,且活动后可进一步升高。这些发现说明交感神经激活和神经内分泌紊乱是心衰发病机制中重要的一部分。随后Cohn等学者研究证实HF患者的血浆NE水平是死亡率独立预测因素。4.2  大内皮素-1(big ET-1) 内皮素-1(ET-1)   大内皮素-1是由血管内皮细胞分泌的一种含39个氨基酸无生物活性的内皮素-1的前体,进入血液循环转变为由21个氨基酸组成具有生物活性的肽,内皮素-1。后者有很强的缩血管作用,导致血管增殖,加重心室和血管的纤维化,同时也是其他神经内分泌物质的强化因子。HF患者中二者的血浆水平同肺动脉高压(16),疾病严重程度、死亡率密切相关(17)。缬沙坦心衰试验(Val-HeFT)调查了4300名心衰患者结果显示:预测HF患者死亡率和再入院率的生化标志物中准确性由高到低依次为BNP、big ET-1、NE、ET-1、血浆肾素活性和醛固酮水平(18)4.3  精氨酸加压素(AVP)   AVP合成于下丘脑,储存于垂体,是有抗利尿和缩血管功能的九肽。AVP的过量释放会引起全身血管收缩、水积累增多、稀释性低血钠而加重心衰。急慢性心衰患者的血浆AVP浓度水平升高与患者预后不利相关(19)。也有研究发现AVP拮抗剂能减轻心衰症状,都是结果显示不能影响患者寿命(20),因此,AVP拮抗剂是否能作为心衰的靶治疗的手段还没有定论,需进一步研究。5  其他最新标志物   最近,陆续有新的心衰标志物被提出如嗜铬粒蛋白A,一种有心肌产生的,具有负性肌力的多肽,在HF患者血清中检测有所升高(21);另一种是半乳凝素-3,一种由活化巨嗜细胞产生的蛋白,一旦检测血清中有升高则提示预后不良(22);还有一种是骨保护素,一种TNF受体,与HF患者左室功能障碍发生发展相关,有报道用于心梗后心衰的预测;其他还有乙二酰,一种由244个氨基酸构成的多肽,还有生长分化因子-15等等,作为心衰的标志物有待进一步研究。6  结语   传统对心衰进行分类的方法主要是根据病因、病理生理学特点以及心衰的严重程度等等,一般都带有主观偏向性。生物学标记从另一方面对心衰分类、分级、分层以及预后估计等更为客观,将起到重要作用。迄今,已有不少关于联用多种标记物的实验研究结果被提出。掌握这些标志物的作用及相互关系有助于更好,更充分的利用,有助于社会医疗总费用的控制。同时,基于大量的研究将有更多的标志物应用于HF发病机理的阐述,或是有助于HF的早期预防以及HF的靶向治疗研究等,从而提高心衰标志物的临床价值,为心衰治疗带来新的思路。 参考文献1.Cohn JN, Ferrai R, Sharpe N. 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刘进民:为诊断提供资料。
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吴奇志:拜读了。
2009/6/3 21:46:51
左希宏:写得很详细,为是否为心衰的鉴别提供了生化指标
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