低钾血症与恶性室性心律失常

编者按:低钾血症是诱发恶性室性心律失常的重要原因之一,尤其在器质性心脏病或原发性心电疾病等心肌细胞电生理特性已存在异常的情况下,伴发低钾血症使患者更容易发生恶性室性心律失常。

关键词心律失常 钾电流 陈琪

   低钾血症是诱发恶性室性心律失常的重要原因之一,尤其在器质性心脏病(如心肌病、心肌缺血、心力衰竭)或原发性心电疾病(如LQTS、Brugada综合征)等心肌细胞电生理特性已存在异常的情况下,伴发低钾血症使患者更容易发生恶性室性心律失常[1]。研究表明,低血钾抑制细胞膜上的多种钾通道使钾外流减小,相继引起其他跨膜离子流(如钙电流等)发生改变,使心室肌细胞的电生理特性异常,室性心律失常的可诱发性显著增加。临床上,对上述患者[2~5],应维持血清钾浓度不低于4.0mmol/L,并应积极纠正其他抑制钾通道电流的因素,从根本上避免恶性室性心律失常的发生。
1  参与心室肌细胞电活动的钾电流
1.1  参与形成静息电位
   正常情况下,细胞膜上的Na+-K+泵(Na+-K+-ATP酶)将细胞外的钾离子主动转运至细胞内,维持细胞内外高达35~40:1的钾浓度梯度。安静状态下,细胞膜对钾离子具有通透性,钾离子顺浓度梯度流向细胞外,当钾外流与细胞外阻碍钾外流的力量达到平衡(钾平衡电位)时,膜内外的电位差即为静息电位。内向整流钾电流(IK1)外流是形成静息电位的主要电流,低血钾时,IK1降低,使膜电位负值减小,其与阈电位的距离减小。
1.2  参与形成动作电位复极
   细胞内钾离子通过心肌细胞膜上的多种钾通道外流,形成了心室肌细胞动作电位复极的主要电流,瞬时外向钾电流(Ito)参与1相复极,快速激活延迟整流钾电流(IKr)、缓慢激活延迟整流钾电流(IKs)主要参与2、3相复极,IK1主要参与3、4相复极。低血钾抑制上述钾通道的功能(钾电导降低),使钾外流减小,动作电位时程(APD)显著延长。
1.3  心室复极储备
   Roden等[6, 7]提出心室复极储备(repolarization reserve)降低是发生室性心律失常的重要原因之一。正常情况下,多种复极离子流形成了强大的心室复极储备,当某一种钾电流减小使APD延长时,其他钾电流代偿性增强,以防止APD过度延长。然而各种原因(心室电重构或应用钾通道阻断剂)引起心室复极储备显著降低时,即使轻度抑制钾外流(如低血钾)或增加内向电流,即可使APD显著延长,并易于形成EAD(图1)。有研究[8, 9]表明,Iks是发挥复极储备功能的主要电流,当应用药物阻断Ikr使APD延长时,Iks显著增强,以阻止APD过度延长。近来,Xiao等[10]分离犬心室肌细胞,应用Ikr阻断剂dofetilide(保持IK1,ICa-L,Ito,late INa等不变)阻断Ikr的同时,IKs电流密度增加,而且细胞膜IKs通道蛋白表达增加,为心室复极储备的理论提供了分子水平的依据。



图1  心室复极储备降低时,IK1阻断剂诱发EAD
单独应用IKr阻断剂(多非利特)时,犬右室乳头肌细胞APD较对照组轻度延长,心室储备降低,当联合应用IK1阻断剂(Bacl2)时,QT间期显著延长,并诱发早后除极[29]

2  低钾血症诱发恶性室性心律失常的机制
   低血钾通过影响多种跨膜离子流(钾、钙电流等),改变了心室肌细胞的电生理特性,并可通过折返、自律性及触发性机制等引起恶性室性心律失常。近年来,随着分子遗传学以及细胞电生理学的进展,人们更加重视低血钾时心室复极离子水平的异常改变与恶性室性心律失常的关系。
2.1  心室复极的异常改变
2.1.1  动作电位时程延长,容易形成后除极
   (1)APD显著延长:低血钾使心肌细胞膜Ito、IKr及IK1通道对钾离子的通透性降低,细胞内钾外流减小[11, 12, 13]APD显著延长,引起类似长QT综合征的复极改变,尤其在心室复极储备(阻止APD延长)降低时更加明显。
   (2)容易形成后除极电位:低血钾时,跨膜外向电流减弱的同时内向电流(Ca2+)增强,容易出现早后除极。一方面,APD延长伴2相平台期延长,期间经L型钙通道(LCCTs)进入细胞内的钙离子增多,早后除极显著增加[11];另一方面,低血钾抑制Na+-K+交换,使钾泵入减少,钠泵出减少,因而细胞内Na+增加,进而促进Na+-Ca2+交换,使Ca2+内流增多[14]其同样是引起EAD显著增加的重要原因。另外,当细胞内钙浓度显著升高时,Na+-Ca2+交换增强,泵出1个Ca2+的同时泵入3个Na+,产生内向电流,引起迟后除极,而触发室性心律失常。
Kleen等[15]应用钾通道开放剂NS1643和尼可地尔,或应用LCCTs阻断剂硝苯地平[16]Milberg等[14]应用新型Na+-Ca2+交换抑制剂SEA0400分别抑制了心室肌细胞EAD的产生,进而抑制了Tdp的发作,证实了上述离子流在触发早后除极过程中起重要作用。
2.1.2  跨室壁复极梯度减小,复极顺序异常
   心室内外膜APD的差值(ΔAPD)反映了跨室壁复极梯度,ΔAPD无论增大或减小,均反映了心室复极的不一致性,是发生室性心律失常的重要基础[16]Killeen等[17]在用低钾溶液灌流大鼠心脏的研究中发现,低血钾(3.0mmol/L)使心内膜和外膜APD均延长,但延长的程度不一致,心外膜延长程度超过心内膜(正常应短于心内膜APD),ΔAPD90从14.4±2.6ms变为-3.4±6.0ms,虽然其绝对值减小,跨室壁复极梯度减小,但心室复极顺序异常,同样容易诱发恶性室性心律失常(图2)。另外, Sabir[18]等利用上述低钾血症大鼠模型的研究发现,在心室有效不应期(VERP)刚结束时发放的室性早搏刺激(S2),容易诱发更多的室性早搏,并形成室性心律失常,其是由于室性早搏可造成短暂的跨室壁复极不一致,而促进室性心律失常的发生。


图2  低血钾时心室动作电位时程延长及复极顺序异常
   给予大鼠心室刺激(周长125ms),并记录不同浓度血钾时心室内外膜的单向动作电位曲线。血钾为5.2mmol/L(对照组)时,心外膜APD短于心内膜(ΔAPD为正值);B.低血钾时,心室肌细胞APD延长,心外膜APD延长程度大于心内膜,ΔAPD为负值[15],虽然其绝对值减小,即跨室壁复极梯度减小,但其造成心室复极顺序异常,也促进恶性室性心律失常的发生

2.1.3  心室有效不应期不一致性缩短
   以往一直认为,低血钾时VERP延长。然而近来Sabir等[18, 19]的研究表明,低血钾使APD显著延长的同时,VERP却显著缩短,APD-VERP相差较大时,容易发生室性心律失常。Osadchii等[20]应用低钾溶液(2.5mmol/L)灌流的猪心脏模型的研究发现,左室VERP缩短的同时,右室VERP未发生明显缩短,左右心室VERP缩短程度的不一致性为激动形成折返提供了条件。
2.1.4  心室复极交替
   Sabir等[21]应用低钾液灌流的大鼠全心模型,给予心室快速起搏时出现复极交替(T波或QT间期),而钾离子浓度正常时不出现。而且用光谱分析单向动作电位波形改变时发现,正常心室激动波呈心内外膜频率一致的规律性单形波,而低血钾(3.0mmol/L)时变为频率不一致的多形波,这种空间不一致性是发生室性心律失常的基础。
心室肌细胞复极改变可通过早后除极或迟后除极等触发机制引起恶性室性心律失常,如Tdp等;也可因跨室壁复极梯度及复极顺序的改变促进折返等,其均是引起恶性室性心律失常的重要原因。
2.2  心室肌细胞电生理特性的改变
2.2.1  兴奋性增加
   急性低钾血症时,细胞内外的钾浓度梯度增大,钾外流应增加,静息膜电位应负值增大,心室肌细胞的兴奋性降低;然而,低血钾抑制心肌细胞膜IK1通道,使其对钾离子的通透性减小(细胞膜及细胞器的自身调节),IK1外流减小,反而使静息膜电位负值减小,心肌细胞的兴奋性增高,但当其减小至高于阈电位时,心肌细胞的兴奋性丧失[11]
2.2.2  传导性降低
   心肌细胞膜静息电位绝对值和膜静息电位与阈电位间距减小,使0期除极化速度减慢、幅度减小,兴奋位点与周边的电位差缩小,兴奋的扩布减慢,导致传导性降低。
2.2.3  自律性增高
   低血钾时,心室细胞膜对钾的通透性降低,4期自动除极过程中的K+外流减少,Na+或Ca2+内流相对增加,使除极化加快,引起自律性增高[22]。
2.2.4  收缩性先增高后降低
   心肌细胞的收缩性与动作电位2期Ca2+内流的速度有关。低血钾时,复极2期Ca2+内流增加,内流速度加快,心肌的兴奋-收缩偶联过程加强,心肌的收缩性增高。但在严重或慢性低钾血症时,因细胞内缺钾,影响细胞代谢,使心肌结构破坏,心肌收缩性降低。
综上所述,低钾血症时,心室肌细胞的兴奋性增高,心室异位起搏点的自律性增高,同时可伴有传导减慢,易形成折返,而出现房性或室性早搏、房室阻滞及恶性室性心律失常等(图3)。

图3  低血钾引起心室肌电生理特性改变

2.3  低血钾降低室颤阈值
   另外,低血钾可降低室颤阈值,Hohnloser等[23]的研究表明,用透析法使患者的血钾从3.5降低至2.1mmol/L时,反复性室性早搏的阈值降低30%,室颤阈值降低25%。前述Osadchii等[20]的实验也表明低血钾时左室的室颤阈值显著降低,心律失常的可诱发性显著增加。
 
3   防治低血钾诱发室性心律失常
3.1  稳定血清钾不低于4.0mmol/L
   正常血清钾浓度在3.5~5.5mmol/L之间,然而目前一些研究表明,对于慢性心衰、器质性心脏病及原发性心电疾病患者,维持血清钾不低于4.0mmol/L更为合适。受多种因素影响,疾病治疗过程中容易发生高血钾或低血钾,例如慢性心力衰竭伴肾功能异常的患者,常应用大剂量利尿剂,但为避免高血钾,补钾常比较慎重,而通常造成血钾在正常较低水平(3.5~3.9mmol/L),甚至出现低血钾。Cohen等[24]对高血压服用利尿剂的女性患者的研究表明,血清钾浓度每降低1mmol/L,室颤的发生率增加28%,维持血钾浓度正常是避免发生心律失常的基础治疗。Alper等[25]的研究发现,561老年慢性心衰伴血钾较低的患者中,500例患者的血钾在正常低水平3.5~3.9mmol/L,这部分患者的全因死亡率与低血钾者大致相同,因而建议对于慢性心力衰竭患者血清钾浓度应维持在4.0mmol/L以上。
   而对于原发性心电疾病,如先天性LQTS患者,其编码钾通道的基因突变(LQT1和LQT2分别为编码IKs和IKr的基因突变),低血钾是诱发患者发生Tdp的常见原因,目前建议在积极补钾的同时加强对患者的随访和监测,稳定血钾在4.0~5.0mmol/L之间[2~5],可在一定程度上减少心脏事件的发生。但由于补钾的安全范围较小,可能造成部分患者发生高血钾,其安全性及有效性尚需大规模试验加以证实,因而也有学者不建议长期口服补钾[5]。
3.2  积极防治其他抑制钾电流的情况
   临床上,患者通常已存在多种抑制钾通道电流的情况(心室复极储备降低),甚至血清钾浓度轻度低即可引起心律失常。因而在补钾的同时应注意积极治疗原发病,纠正其他抑制钾通道电流的因素,维持心室肌细胞钾通道电流的稳定性。
3.2.1  积极治疗原发病
   如慢性心力衰竭或心室肥厚[1]或严重心动过缓[26]时,心室发生电重构和结构重构,多种外向钾电流减小,应积极纠正上述原发病。
3.2.2  避免低血钾的发生
   ①如避免长期禁食等使钾摄入不足,避免呕吐或腹泻等引起丢钾,注意应用胰岛素治疗以及碱中毒等容易促进钾离子向细胞内转移而引起低血钾;
   ②适当应用利尿剂;
   ③应用β2受体阻断剂[27]交感神经过度激活时,β2肾上腺素受体激活可降低血清钾浓度;
   ④应用拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物[28]慢性心力衰竭时,该系统过度激活可引起低血钾。
3.2.3  避免联合应用抑制钾通道的药物
   例如,多数抗心律失常药物通过抑制Ikr发挥作用,如果再联合应用能阻断Iks的药物以及利尿剂等时,如再出现低血钾,则很容易使患者发生恶性室性心律失常。
   临床上,患者常因各种原因引起低血钾或血钾长期在正常较低水平,而使患者容易发恶性室性心律失常,甚至猝死。维持稳定而足够的血清钾浓度可以在一定程度上避免恶性室性心律失常的发生,其具有重要的临床意义。

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2009/8/22 11:23:57
袁明兰:谢谢了,好文章
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