当强化降糖遭遇瓶颈,他汀治疗弥显珍贵

作者:张福春[1] 
单位:北京大学第三医院[1]

关键词:糖尿病 高血压 他汀治疗 张福春

  ● 当今全球,糖尿病患者逾1.7亿,至2030年患病人数将翻倍。  ● 我国现有糖尿病患者约5000万,且呈几何级数增长。  ● 根据中国心脏调查,冠心病患者中糖尿病总检出率为52.92%。  面对一个个触目惊心的数字,糖尿病防治将路往何方?  ■ 强化降糖,遭遇瓶颈:对微血管并发症作用明确,但大血管获益尚待进一步证实  众所周知,糖尿病的主要表现是“血糖升高”,因此积极的降糖治疗无疑是最直接和合理的思路。始于1976年的英国2型糖尿病前瞻性研究(UKPDS)是迄今为止糖尿病领域历时最长(20年)、规模最大的前瞻性研究。其结果显示,微血管并发症的发生与血糖水平连续性相关,HbA1c每减少1个百分数,微血管并发症的风险降低35%;但不无缺憾的是,降糖治疗对心血管并发症没有明显的影响。  2008年,ACCORD、ADVANCE研究相继发表,其结果虽然可谓震撼,但并未出人意料。总体看来,这两项研究的结果与UKPDS如出一辙。强化降糖对微血管并发症的作用尽管已毋庸置疑,但在大血管获益方面却作用有限,甚至有“做多错多”之嫌。透过强化降糖的利弊之争,对疾病本身的思考或许能为防治大血管并发症提供一些有益的启示。  ■ 突破瓶颈,目标直指LDL-C:积极降LDL-C是糖尿病患者心血管获益的重中之重  在糖尿病的诸多并发症中,动脉粥样硬化性冠心病是最主要的发病原因和死亡原因,约占糖尿病患者全部死亡原因的80%。MRFIT研究显示,即使血胆固醇水平不高的糖尿病患者,心血管死亡的风险甚至高于胆固醇升高的非糖尿病患者(图1)。大量的研究证实糖尿病与冠心病紧密相关,无心肌梗死病史的糖尿病患者和无糖尿病的心肌梗死患者有同样高的心肌梗死危险。护士健康研究(NHS)也得出相同的结论,基线时已有糖尿病的患者发生心脑血管事件的风险是非糖尿病患者的5倍;即使在被诊断糖尿病之前,该部分个体的心血管风险也是没有糖尿病患者的2.82倍。  基于上述流行病学研究,各种临床指南均有回应。ADA指南强调糖尿病患者应当综合防治心血管病;NCEP ATP III明确指出糖尿病是冠心病的等危症;中国成人血脂异常防治指南中,糖尿病至少归为高危患者,若同时合并冠心病,则为极高危患者,与急性冠脉综合征等同视之。  大量研究表明,导致糖尿病患者心血管病风险过高的原因是多方面的,不仅是血糖升高、血压升高,还包括血脂异常。有鉴于此,对糖尿病各种危险因素的综合管理,包括生活方式改变和药物干预,或许是突破强化降糖瓶颈的惟一出路。其中,积极降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)为重中之重,因为它是促进动脉粥样硬化斑块形成和发展,并最终导致心血管事件的罪魁祸首。  还是在UKPDS研究中,对糖尿病患者非致死或致死性心肌梗死预测价值的排序依次为:LDL-C、舒张压、吸烟、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)以及HbA1c。其中LDL-C居于首位,而进一步的分析发现LDL-C每增加1 mmol/L,冠心病风险增加57%。另一项在华盛顿医疗中心进行的名为The Strong Heart Study的研究结果类似。该研究对4549例受试者(包括2034例糖尿病患者)进行了评估,结果显示LDL-C基线水平在2.6 mmol/L以上时,LDL-C每升高0.26 mmol/L (10 mg/dl),糖尿病患者发生心血管疾病的风险增加12%。

  上述结果充分强调了糖尿病患者中LDL-C水平是冠心病最强的预测指标。故而,多种指南一致推荐,糖尿病患者降脂治疗的首要目标是使LDL-C达标。  ■ 他汀治疗,弥显珍贵:为糖尿病患者提供明确且一致的心血管保护  14年循证历程,奠定了他汀在抗动脉粥样硬化中的基石地位。对危机重重的糖尿病患者而言,强化降糖虽然有所不足;但大量证据显示,他汀治疗或能恰到好处的“补拙”,为糖尿病患者提供明确且持久的心血管保护。  2008年初,胆固醇治疗试验协作组(CTT)在 《Lancet》杂志上发表文献,对糖尿病他汀治疗试验进行荟萃分析。该分析共计入选14个他汀治疗的随机试验,包括18 686例糖尿病患者。在平均4.3年的随访期中,糖尿病患者LDL-C每下降1 mmol/L,全因死亡减少9%(P=0.02),血管性死亡减少13%(P= 0.008),同时非血管性死亡无显著变化(P=0.7)。研究者经过分析发现,5年内他汀治疗1000例糖尿病患者,可预防42例主要心血管事件。故而他们推荐:所有心血管高危的糖尿病患者均应该使用他汀类药物。  阿托伐他汀糖尿病协作研究(CARDS)是第一项专门针对2型糖尿病患者的心血管事件一级预防研究。入选的2838例2型糖尿病患者,其基线LDL-C平均为3.0 mmol/L,且无明确的心血管疾病。该研究原计划随访6年,后因阿托伐他汀治疗组与安慰剂组相比获益显著,最终提前2年余结束。  ● 主要终点事件相对危险降低37%(P=0.001)(图2)。  ● 急性冠状动脉事件降低 36%,冠脉血运重建降低31%,脑卒中降低 48%;且不同基线血脂水平的2型糖尿病患者使用阿托伐他汀皆可获益。

  CARDS研究作为一项具有里程碑意义的他汀研究,有力地推动了ADA指南的更新。2004年的指南中:年龄>40岁的2型糖尿病患者,若总胆固醇(TC)≥135 mg/dl,无论基线LDL-C水平,应降低LDL-C约30%。但在其后的指南更新中取消了对TC水平的限制,并制订了更为严格的LDL-C目标值。2007年ADA指南明确指出:对糖尿病患者,LDL-C控制的目标值是<2.6 mmol/L(100mg/dl);对于年龄>40岁的糖尿病患者, 无论其基线LDL-C水平,均应使用他汀类药物使LDL-C降低30%~40%。  除了单纯的2型糖尿病患者,合并其他疾病的糖尿病患者也能从他汀治疗中获益。在这方面,阿托伐他汀积累了最为充分和全面的循证证据。无论针对糖尿病合并高血压的ASCOT亚组研究,糖尿病合并冠心病的TNT亚组研究,糖尿病合并急性冠脉综合征的PROVE IT研究,还是糖尿病合并卒中的SPARCL亚组研究。这些设计类型广泛(包括安慰剂对照与阳性药物对照)的研究一致证实,阿托伐他汀能够显著降低各种糖尿病患者的心血管事件(图3)。

  其中尤其值得关注的是合并冠心病的糖尿病患者,由于其发生心血管疾病的风险甚高,故而在中国成人血脂异常防治指南中将其定义为极高危患者,需要更加积极的降脂治疗。根据我国糖尿病患者的血脂异常及心血管病发病特点,指南建议对合并冠心病的糖尿病患者,LDL-C治疗目标应控制在<2.0 mmol/L(80 mg/dl)。  从指南到临床,除了“积极降脂、获益更多”,糖尿病患者的降脂治疗还应遵循“早一些、好一些”的原则。糖尿病血液透析(4D)研究是一项在接受血液透析的糖尿病终末期肾病患者中进行的研究。结果显示,阿托伐他汀20 mg组与安慰剂组相比,主要终点事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中的联合终点)虽然降低8%,但没有达到统计学显著性。  理性看待4D研究的结果,启示似乎远多于迷惘。正如该研究的主要作者德国雷根斯堡大学Christoph Wanner博士所强调的,“对2型糖尿病患者,在其疾病早期即应开展积极的他汀治疗。若等其发展至肾脏疾病晚期,才给予调脂治疗,通常是亡羊补牢、为时已晚,以至于不能有效的改善心血管事件”。  后记  公元前1550年,糖尿病作为一种“多饮多尿”的疾病首次被记入医史。其后,随着研究的深入,其内涵不断延伸。目前的观点认为,糖尿病不应该仅仅被看作是一种表现为血糖升高的代谢异常,而应将其视作一种“代谢性血管病”。  针对各种血管并发症,强化降糖虽然在减少微血管并发症方面大有用武之地,但对大血管病变却难有作为。糖尿病患者的心血管风险甚高,其中LDL-C是最重要的危险因素。当降糖治疗难以面面俱到,他汀治疗愈发显得重要。大量循证证据一致证实,尽早启动他汀治疗、积极达标能为各种糖尿病患者提供更多心血管保护。
    2008/10/15 18:49:02     访问数:641
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大家都在说       发表留言

2009/8/15 19:46:44
林璋:拜读了
2009/8/11 0:34:19
胡志刚:很好 降糖及降脂综合治疗 个体化为主
2009/2/19 22:21:35
梁治中:very very good
2008/10/19 0:09:12
潘家亮:还是要综合分析,个体化治疗
2008/10/18 17:01:05
张亚宁:太好了
还是要综合防治

2008/10/17 18:14:39
梁治中:verygood
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