肝素诱导的血小板减少症1例报道

关键词钱爱民 双下肢动脉硬化闭塞症 高血压病 糖尿病(Ⅱ型) 血小板减少症( HIT)
编者按:HIT是一种药物诱导的自身免疫反应。据报道,在使用肝素的患者中HIT的发生率约为3~5%,而HIT的患者中约35%可能发展成HIT伴血栓形成综合征(heparin induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome, HITTS)。研究发现,HIT的发生率与以下几种因素相关:生产原料方面,牛源肝素较猪源肝素更容易引起HIT;分子量方面,UFH较 LMWH更易引起HIT;使用方面,皮下注射较其他方式更安全;使用剂量方面,HIT发生大致与肝素剂量呈正相关。HIT的发生率与性别及年龄无关,此外,未见有低分子肝素钠与低分子肝素钙的比较性研究。

 

   患者女性,65岁,因“双下肢间歇性跛行5年,疼痛6月”于2007年7月20日入院。根据临床表现及下肢动脉MRA诊断为双下肢动脉硬化闭塞症,高血压病,糖尿病(Ⅱ型)。入院后予以口服“氯吡格雷”75mg qd。完善术前检查后,于2007年7月26日在DSA下行右股总动脉闭塞段球囊扩张、内支架术,右胫前动脉狭窄段球囊扩张术。手术顺利,术后常规予以低分子肝素(克赛)4000u 皮下注射 qd。入院时患者WBC 5.5×109/L , RBC 3.34×1012/L, PLT147×109/L, PT11.2S,  APTT 32S, Fbg 3.24g/L。应用肝素后3天,WBC 6.5×109/L , RBC 3.01×1012/L, PLT83×109/L, PT11.5S,  APTT 34S, Fbg 3.19g/L。应用肝素后10天,患者右小腿出现大量针尖状出血点,此时WBC 4.5×109/L , RBC 3.23×1012/L, PLT11×109/L, PT10.5S,  APTT 31S, Fbg 3.45g/L。立即停用肝素,3天后WBC 4.7×109/L , RBC 3.45×1012/L, PLT74×109/L,患者右小腿胫前区出现轻度凹陷性水肿,出血范围未扩大。停用肝素10天,WBC 3.5×109/L , RBC 2.96×1012/L, PLT103×109/L,右小腿出血点基本消失,但依旧有轻度凹陷性水肿。患者于9月4日痊愈出院,口服“氯吡格雷”75mg qd治疗。2007年9月11日患者再次入院,右下肢轻度凹陷性水肿存在,WBC 3.7×109/L , RBC 3.52×1012/L, PLT109×109/L,行“左股总动脉闭塞段球囊扩张、内支架术,左胫前动脉狭窄段球囊扩张术”,此次病程中仅用“氯吡格雷”75mg qd抗血小板治疗,未用肝素,患者多次复查血常规其血小板计数均正常,10月3日出院时WBC 4.6×109/L , RBC 3.20×1012/L, PLT120×109/L,随访至第二次术后3月,患者右下肢水肿消失。   讨论:肝素是治疗和预防血栓性疾病的常用药物,随着肝素在临床上的广泛应用,其所引起的不良反应亦日益引起人们的重视,主要包括肝素抵抗、出血、血栓形成、过敏反应、骨质疏松及脱发,其中最严重的并发症是肝素诱导的血小板减少症(heparin induced thrombocytopenia , HIT)。   HIT是一种药物诱导的自身免疫反应。据报道,在使用肝素的患者中HIT的发生率约为3~5%[1],而HIT的患者中约35%可能发展成HIT伴血栓形成综合征(heparin induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome, HITTS)[2]。研究发现,HIT的发生率与以下几种因素相关:生产原料方面,牛源肝素较猪源肝素更容易引起HIT[3];分子量方面,UFH较 LMWH更易引起HIT[4];使用方面,皮下注射较其他方式更安全[5];使用剂量方面,HIT发生大致与肝素剂量呈正相关。HIT的发生率与性别及年龄无关[6],此外,未见有低分子肝素钠与低分子肝素钙的比较性研究。   HIT一般出现在使用肝素5~10天后,但若患者在近期内,特别是近3个月内有肝素治疗史,也可迅速发生血小板减少[7],原因是体内已经存在抗体。偶尔HIT也在10天后发生,但超过15天是相当罕见的。血小板通常会降到50%以下,平均最低值为55×109/L,罕见的严重HIT,血小板能减少到15×109/L。如果皮下注射肝素发生HIT,10~20%的患者会出现注射部位的皮肤病损。HIT的诊断主要从临床表现与实验室检查着手。对HIT诊断基于PLT计数的监测和抗体测定两部分。有人提出满足以下个条件者可确诊[8]:(1)应用肝素前,PLT计数正常(>120×109/L);(2)应用肝素5天内PLT进行性降至<60~100×109/L且较应用前下降≥50%;(3)PLT计数较应用肝素前下降≥30%,并且伴有急性血栓形成;(4)HIT抗体阳性;(5)停用肝素后PLT计数恢复正常;(6)排除其他引起血小板减少的原因。但是目前实验室检查操作复杂或灵敏度低,所以HIT的诊断主要依赖于临床表现,实验室检查只是辅助诊断。   总结既往HIT治疗的经验,目前较公认的治疗策略包括以下几方面[9]:(1)HIT诊断一旦成立,即应停用一切肝素类药物,并予替代性抗凝治疗;(2)对急性无血栓形成者,抗凝剂应至少使用至血小板计数恢复时;(3)华法林在治疗急性HIT血栓形成时不宜单独使用,必须与能降低凝血酶的药物联合应用,直到血小板恢复到>100×109/L后方可单独使用;(4)LMWH 与 HIT-IgG抗体有较高的交叉反应,在急性HIT时,不宜用其行替代性抗凝治疗;(5)由于HIT所致的出血发生率极低,勿需行预防性输注血小板,否则可增加血栓发生率;(6)对于单纯的血小板减少患者,预防剂量的抗凝治疗并不能有效地阻止血栓的进展,需予治疗剂量的抗凝剂。   选择抗凝药的原则是:不会产生HIT抗体或与HIT抗体交叉反应,并且预防或治疗血栓安全有效[10]。可用的抗凝药包括直接凝血酶抑制药(direct thrombin inhibitor DTI)与Ⅹa因子抑制药。DTI是新兴的抗凝剂,它不仅能抑制凝血酶,也可抑制凝血酶介导的因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ,纤维蛋白原及血小板活性,且不会导致HIT。此类药物血浆浓度与剂量呈线型关系,抗凝效果也与剂量呈正相关,抗凝效果不因患者不同而变化,能产生可预测性的抗凝效果,不需对凝血功能进行监测和计量调整[11]。目前美国FDA已经批准重组水蛭素(lepirudin)和阿加曲班(argatroban)用于治疗HIT[12]。达那肝素(danaparoid)是一种低分子肝素类似物,它具有更强的抗Ⅹa/Ⅱa比率,对PLT功能有较小的作用。尽管达那肝素载体外约20%与HIT抗体交叉反应,但在体内这种反应非常罕见[13]。英国已批准此药用于治疗HIT。   本例患者应用肝素3天后出现血小板减少,10天后降低至11×109/L,罕见,但其一般情况良好,出血症状轻,仅表现为右小腿的针尖状出血,及时停用肝素后未予特殊处理,症状自行缓解,血小板计数逐渐恢复正常。第二次手术后我们避免使用肝素,未再发生血小板减少现象。虽无实验室检查证据,但根据临床表现,HIT诊断成立。   本患者右下肢持续性水肿3月,我们未引起足够重视,现在反思,患者可能并发右下肢深静脉血栓形成。   预防HIT的发生尚无有效的方法。缩短肝素使用的时间,减少肝素的用量以及低分子肝素替代普通肝素在一定程度上可以减少HIT的发生。由于血小板计数下降是鉴别HIT的主要方法,因此对于大多数接受肝素治疗的患者推荐常规监测血小板计数。在应用肝素前,血小板基数检测对于观察其变化和评估极为重要。在HIT的高危患者,例如接受治疗剂量UFH的患者,血小板计数检查应该至少隔日1次,连续14天或者直至肝素治疗停止。对于HIT低危患者应用肝素治疗时,血小板计数也应至少每2~3天检查1次,持续4~14天[14]。HIT是应用肝素后较为严重的并发症,有较高的血栓事件发生率和死亡率,临床医护人员应提高对HIT的了解与认识。对应用肝素患者要密切监测其血小板计数,一旦怀疑HIT,应立即停用肝素,换用其它抗凝药物,以免出现严重的血栓栓塞并发症。参考文献:[1]Bartholomew JR. 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Heparin-induced thrombocytopenia: temporal pattern of thrombocytopenia in relation to initial use or reexposure to heparin [J].Chest, 2002, 122(1):37-42[8] Ismail Elalamy. Heprain-induced Thrombocytopenia: Laboratory Diagnosis and Management [J]. The Finnish Medical Society Duodecim, Ann Med,2000;32 S1:60-67[9] Jeske WP, Walenga JM. Antithrombotic drugs for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia [J]. Curr Opin Investig Drugs, 2002,3(8): 1171-1180[10]Hassell K. The Management of Patients With Heparin-induced Thrombocytopenia Who Require Anticoagulant Therapy [J].Chest,2005,127:1S-8S[11]Di Nisio M, Middeldorp S, Buller H   R. Direct thrombin Inhibitors [J]. N Engl J Med, 2005, 353: 1028-1040[12] Seybert A L, Coons J C, Zerumsky K. Treatment of heparin-induced thrombocytopenia: is there a role for bivalirudin [J]. Pharmacotherapy, 2006,26:229-241[13]Keeling D, Davidson S, Watson H. The management of heparin-induced thrombocytopenia [J]. Br J Haematol, 2006,133(3): 259-269[14]Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition ,treatment, and prevention. Chest,2004,126:S311-S337
    2008/9/1 18:33:39     访问数:600
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2008/9/4 22:04:07
崔晓琼:收藏了
2008/9/2 21:29:55
吴奇志:好的。
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