杨耀国教授谈:抗凝抗血小板药物在外周动脉疾病中的进展

关键词:PAD 阿司匹林 氯吡格雷 杨耀国
编者按:预防术中及术后的血栓形成是保证血管外科手术成功的基础。血管外科常用的抗血栓药物可分为两大类:即抗血小板药物和抑制凝血系统的药物。本文介绍这两类药物在血管外科PAD患者中的应用进展。

   摘要:对外周动脉疾病(PAD)的合理药物治疗可以提高围手术期和长期的治疗效果。基于多个随机对照临床试验对于合并PAD的病人,抗血小板抗凝药和他汀类药仍然是药物治疗的主体,这些药物显示出可以改善的长期存活和降低的心血管事件。对于进行外科手术或腔内血管重建术的患者,阿司匹林仍是标准的抗血栓治疗。除此之外,因为华法令有显著的出血性并发症,所以应该用在预计堵塞率很高的搭桥手术中,以延长移植血管的通常率。在开放和腹股沟下的血管腔内手术之后氯吡格雷的应用没有明确但是仍值得进一步研究。目前,氯吡格雷明确的适应症是不能耐受阿司匹林或者在6个月内有冠状动脉植入支架病史的PAD患者。采取合适的药物治疗,PAD患者可以改善症状,移植物通常率和存活率。

   预防术中及术后的血栓形成是保证血管外科手术成功的基础。血管外科常用的抗血栓药物可分为两大类:即抗血小板药物和抑制凝血系统的药物。本文介绍这两类药物在血管外科PAD患者中的应用进展。
   1 抗血小板药物
   血小板的黏附和聚集在止血生理中起重要作用。针对血小板激活的不同途径,现已经有多种抗血小板药物应用于临床,用于血管外科主要有两个目的:在动脉搭桥或腔内治疗术后预防血管闭塞;用于动脉粥样硬化闭塞性疾病的一级和二级预防。
   目前认为抗血小板药物能够减少心血管疾病的死亡率。尽管难于在个体研究中确定抗血小板药的效果,但是在ATC的meta分析中,集中了近190个临床研究,包括130,000例动脉粥样硬化疾病的高风险患者,抗血小板药与安慰剂相比有25%的心肌梗塞,卒中,血管性死亡发生率的减少[1]。在PAD患者中应用抗血小板药得到的收益与此相似[1]。
   1.1  阿司匹林是应用最广泛的抗血小板药物。阿司匹林不可逆的作用于环氧化酶,抑制环氧化酶,可以使PGI2、TXA2等不能产生,从而抑制血小板聚集。多向临床研究表明阿司匹林对于心脏以外血管有明显益处[2,3]延缓临床症状进展,减少需要进行的外周动脉干预[4]。在Physicians’ Health Study 的前瞻性随机对照研究中,有22,000男患者随机接受安慰剂或阿司匹林的治疗,治疗组能明显降低外周动脉的手术率[4]。除此之外,多个研究表明阿司匹林能提高血管移植物的通畅率,减少搭桥的再次干预率[5-8]。
   ATC是综合11个随机对照临床试验(RCT)的Meta分析,该研究认为:使移植物的通畅率提高38%的结果与长期应用阿司匹林有关[5]。另外一个综合5个RCT试验的Meta分析包括816名腹股沟下搭桥患者,随访中发现减少了22%的移植物堵塞风险(28.4% v 36.6%)[9]。基于此项研究,目前对于腹股沟下的搭桥常规推荐应用阿司匹林[10-11]。
   还没有充分评估出在PAD患者中不同级剂量阿司匹林疗效,但是相比不同众多不同的剂量,ATC研究认为75-150mg/天的剂量是有效的,阿司匹林抗血栓的作用可达饱和,有相对小的出血并发症风险[1,2,12]。没有证据表明阿司匹林能够改善行走距离,对间歇性跛行的患者也无症状的改善。阿司匹林应该应用于所有血管重建术前和术后的PAD患者,但是目前还不推荐用于治疗有症状的间歇性跛行。
   1.2 在90年代,另外一些有潜力的抗血小板药物相继被推出,其中目前最广泛在临床被应用的药物为氯吡格雷,该药可导致血小板膜上的ADP受体P2Y12构型不可逆的改变,从而阻断该受体介导的腺苷酰环化酶对ADP的激活。氯吡格雷对血小板的抑制作用在于选择性阻断ADP结合部位,但并不改变该结合点的活性。对ADP受体构型永久性的改变导致了这一类药对血小板抑制的累积效应及停药后的收尾效应。它们在体外对血小板没有抑制作用,而是通过体内肝脏代谢形成有活性的代谢产物,才能产生抗血小板作用。氯吡格雷在肝脏内转变成活性代谢产物形式,引起P2Y12不可逆的改变,逐渐产生抗血小板作用。健康人口服氯吡格雷50~100mg后第2天产生25% ~3O%的抑制率,第4~7天达到50%~60%的抑制率,其半衰期为6h,肝功能不全者药效减低。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效关系,在不同个体中有明显差异。氯吡格雷的药代动力学与阿司匹林非常相似,如阿司匹林在停药后,血小板功能的完全恢复需要7天左右的时间。两者对血小板的抑制都有累积效应,表现为在很短的药物半衰期内对血小板蛋白(受体或酶)产生不可逆性的失活作用,这样的作用在24小时的服药间期间不可恢复,受抑制的血小板蛋白只能靠新的血小板生成来替代。这就保证了两个药的药效可以不受其短的药物半衰期影响。初步试验表明氯吡格雷50-100mg可延长出血时间1.5-2倍。噻氯匹啶也是该类药物,但是由于其可抑制骨髓,引起中性粒细胞减少,还可伴发血小板减少、再生障碍性贫血和血栓性血小板减少性紫癜(TTP),因此逐渐被氯吡格雷代替。
   在II期及III期临床试验中(CAPRIE),氯吡格雷75mg/d与阿司匹林325mg/d相比,氯吡格雷似有更好的效果,另有迹象表明氯吡格雷对患者周围动脉疾病的患者有尤其好的防止血管事件的作用[13]。CURE试验中,证明了在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷(首剂300mg,75mg/d) 长期用于非ST段抬高的ACS患者病情控制的安全性和有效性[14]。而且,两者的联用已成为冠脉支架植入术后一个月的标准治疗。最近的CREDO试验证明,PCI后长期使用氯吡格雷(1年)可有效降低缺血性事件的发生[15]。
   1.3 西洛他唑  它是一种磷酸二酯酶抑制剂,可使血小板内环磷腺苷(CAMP)增加。CAMP抑制血小板聚集,并有扩张血管的作用。部分患者服用西洛他唑后会出现头晕、头痛、心悸等现象,这可能与西洛他唑的扩张血管作用有关,大多为一过性的。以前曾大量用于临床的另一种磷酸二酯酶抑制剂是双嘧达莫(潘生丁),目前已经有循证医学研究证实其在预防动脉支架成形术后血栓形成方面无效,因此在临床应用中日益减少。有间歇性跛行的患者应该进行心血管疾病的二级预防,研究表明西洛他唑可以提高间歇性跛行患者的行走距离,但是没有证据表明该药可以减少不可逆的心血管事件[16]。
   1.4 盐酸沙格雷酯(安步乐克) 盐酸沙格雷酯是血小板5-HT2A受体抑制剂,血小板激活时释放5-HT,5-HT可引起血小板聚集和血管收缩。沙格雷酯的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、皮疹、胃肠道反应等,但发生率不高,症状不重,一般不需特殊处理。
   1.5 GPIIb/IIIa受体拮抗剂 GPIIb/IIIa受体阻滞剂的静脉制剂对血小板GPIIb/IIIa受体短效、高剂量的阻滞作用。带来了幅射效应,人们希望其口服制剂也能用于对动脉粥样硬化患者的长期治疗。血小板被激活后,其膜糖蛋白I b-Ⅸ复合物和Ⅱb/Ⅲa复合物与各自的配体和纤维蛋白原结合而发生血小板的黏附和聚集。阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑等抗血小板药物仅是阻断激活血小板的不同途径,而糖蛋白Ⅱb/III a是血小板聚集的最后的共同途径,因此糖蛋白Ⅱb/III a受体阻断药是最强的抗血小板药。目前在国外已经批准用于临床的有三种:阿昔单抗;替罗非班;埃替巴肽。 
   阿昔单抗可引起严重出血和血小板减少,替罗非班和埃替巴肽由于与糖蛋白Ⅱb/II a结合后可形成新抗原,因此均可发生血小板减少。肾功能衰竭者慎朋。以上三种糖蛋白Ⅱb/1I a拮抗剂目前均未批准在我国上市,我国已有类似替罗非班的产品-盐酸替罗非班(商品名欣维宁)上市。口服的Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在国外已经进行过大规模的临床试验,结果显示该类药物不比阿司匹林更有效,然而价格昂贵,因此这类药物的研发暂时终止。
   至今天,已完成的五个大型RCT(EXCITE, OPUS, SYMPHONY 1 AND 2, BRAVO)及对其中四个的荟萃分析,共近40000人的结果,提示口服的GPIIb/IIIa受体阻滞剂,对心血管事件的预防效果不比阿司匹林好,甚至,当与阿司匹林合用时,无证据证明其比安慰剂有效,且还增加死亡率。

   2 抗凝血药物
   阻断凝血系统激活的药物根据作用机制的不同可以分为:(1)维生素K依赖性拮抗剂,其代表药物是华法林。(2)凝血酶生成抑制剂,如凝血因子X a抑制剂。(3)凝血酶受体拮抗剂,如凝血酶受体拮抗肽。(4)凝血酶的直接抑制剂,其代表药物是重组水蛭素及水蛭素衍生物。(5)凝血酶的间接抑制剂,这是最常用的抗凝血药物,其代表药物是肝素及低分子肝素。 (6)重组的内源性抗凝剂,如活化蛋白c、抗凝血酶。目前在临床广泛应用的主要有两类:类是肝素,包括普通肝素和低分子肝素;另一类是维生素K的拮抗剂,主要是华法林。抗凝血药物在血管外科应用非常广泛,近年来在药物应用随着多项RCT的研究又有进展。

   2.1 华法林华法林是临床上最常用的口服抗凝药物,口服生物利用度好,起效和作用时间可以预测,在健康个体中,口服90 min后血药浓度达到高峰。华法林的半衰期为36~42 h,在血浆中主要与白蛋白结合。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原(凝血因子Ⅱ)的明显下降,凝血酶原的半衰期为72h,因此口服华法林真正起作用至少需要3天,此时体内原有的凝血因子Ⅱ水平才会明显下降。在开始服用华法林的72 h内,由于凝血因子Ⅶ和蛋白C的半衰期短(6-8 h),应用华法林后,凝血因子Ⅶ和蛋白c水平很快下降,此时测定的凝血酶原时间主要反映血浆凝血因子Ⅶ 的水平,此时的国际标准化比值(INR)不能反映体内真实的抗血栓水平。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平,因为华法林不能加快原来已经合成的凝血因子Ⅱ的清除,高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态,甚至出现血栓并发症。
2.2 肝素和低分子肝素 肝素是通过血浆中的抗凝血酶(AT)和肝素辅因II(HC-II)发挥抗凝作用的,肝素与AT结合可以使其灭活凝血酶的活性增强2,000倍。普通肝素平均分子量为1.5×10(2 000~4.0×104 ),66% 的分子为AT-Ⅲ低亲和性,33% 为高亲和性。肝素使AT构象发生改变,从而抑制丝氨酸蛋白酶如凝血酶。尽管肝素的抗凝血效果是十分确定的,但应用肝素时易伴发出血和血小板减少症为了减少肝素的副作用,近1O年来,通过级分、酶解或化学降解的方法得到低分子量肝素(LMWH),目前已经有数种应用于临床。
   低分子肝素是硫酸氨基葡聚糖的异质混合物,分子量约为普通肝素的1/3,相对普通肝素而言,它们有数项治疗上的优点:更容易预测抗凝的剂量一效应关系,皮下生物利用度改善,与剂量无关的清除率,较长的生物半衰期,较少发生血小板减少症,以及降低了实验室监测的要求。尽管所有的低分子肝素都有相似的作用机制,但它们的分子鼍分布有所不同,使得它们对X-a因子、凝血酶的作用,与血浆蛋白的亲和力以及血浆半衰期都有所不同。美国FDA批准的适应证对每一种产品都是特定的,不同适应证的临床证据也有所不同。国内市场上最常用的三种低分子肝素是法安明、依诺肝素钠和速避林。法安明的平均分子量为6,000,半衰期为119~l39 min。依诺肝素钠的平均分子量为4,200,半衰期为129~180 min。速避凝平均分子量4,500,半衰期为111~234 min。每种制剂不仅制备方法、平均分子量、分子结构、半衰期不同,它们的抗凝血酶作用(抗X a和抗1 a比例)及非抗凝血酶介导的抗凝作用也有所不同。因此美国胸科医师协会指出:一种低分子肝素的特点不能随意推广到另一种低分子肝素上。这些低分子肝素的解聚制备方式不同,可能在某种程度上造成不同的药动学特征及不同的抗凝特点,在临床上不能随意互换。
   由于低分子肝素注射方便、安全、无需监测等特点,使低分子肝素目前在术后抗凝和血栓性疾病的预防性用药方面使用日益广泛,甚至在术中也有学者提出用低分子肝索皮下注射取代普通肝素静脉滴注。但需要提醒的是,低分子肝素与鱼精蛋白的结合速度不如普通肝索快,普通肝素与鱼精蛋白结合后其活性被中和,低分子肝素与鱼精蛋白结合后仍有抗X a作用,因此在手术中血液凝固时间(ACT)监测较方便的条件下,使用普通肝素经静脉给药果更加确实且易于调控。
   2.3 X a因子抑制剂 
   X a因子抑制剂的优点是对阻断X a因子激活有高度选择性,因此更加安全有效。目前该类药物在国内尚未上市,据国外已经发表的临床试验的结果,该类药物抗凝血效果可靠,用于预防和治疗深部静脉血栓形成效果优于低分子肝素,且无需监测,应该具有广阔的临床应用前景。
   2.4 数个研究没能证实包括肝素、低分子肝素以及口服抗凝剂在间歇性跛行的治疗中的效果。更重要的是,伴随着口服抗凝剂的使用,大出血以及小出血的危险性却在不断升高[16]。对于腹股沟搭桥术后抗凝剂使用的研究结果不一致,造成个别专家认为仅仅基于这些研究并不能得出确实的指南[18、19]。几年前,一个小规模的随机研究(样本量为130)显示,随机接受phenprocoumon (一种与华法令相似的药物)或不接受抗凝治疗的两组病人,10年间静脉移植物通常率和救肢率均有所提高[20]。因此,研究者开始进一步探索抗凝治疗在此类患者中的应用疗效。
   BOA的RCT研究纳入了2690名下肢搭桥术的病人,随机接受抗凝治疗(goal International Normalized Ratio [INR] 3.0 to 4.5)或抗血小板治疗(阿司匹林80mg/d)[21]。结果显示,两组的通常率没有显著性差异。但是组内分析发现,口服抗凝药与阿司匹林相比有助于提高静脉移植物通常率。相反,阿司匹林比抗凝药更能提高人工血管移植物通常率。然而,值得注意的是大出血在抗凝药组的发生危险性比阿斯匹林组高出两倍。
   在新近的VAC (Veterans Affairs Cooperative )研究中,665例搭桥病人接受了股动脉腘动脉搭桥术,随机分为两组,一组接受阿斯匹林(325mg/d)联合华法令(goal INR 1.4 to 2.8),另一组接受阿斯匹林单独治疗(325mg/d)[22]。在这一研究中静脉搭桥术的通常率在两组并没有显著差异。阿斯匹林联合华法令组和单纯阿司匹林组分别为(24.7%, 25.1%)。但是对于人工血管搭桥术,阿司匹林联合华法令组的通常率显著提高。与BOA 研究类似的是,华法令的使用使出血性事件的危险提高了两倍多。基于这两个研究结果,现阶段更多的研究试图探索对于一些高风险的病人是否应该使用抗凝治疗。
   佛罗里达大学的Sarac[23]及其同事对56例高危险静脉移植物手术病人进行随机研究,试图解决这一问题。高危险病人是指流入道和流出道血管条件差以及再次手术的病人。流出道血管条件差为血管直径<=3.0 mm ,管壁硬化或需要arm vein或复合静脉移植物。病人随机接受阿斯匹林(325 mg/d)和阿斯匹林(325 mg/d)联合华法令(goal INR 2.0 to 3.0)。3年后,华法令联合阿司匹林组病人通常率和救肢率显著高于单独使用阿司匹林组(分别为74 ,51% 和81,31%)。研究同时再一次证明华法令联合阿司匹林组的出血危险性显著提高。
   下肢血管腔内治疗在血管外科临床治疗中所占的比例日趋加大,这一治疗方法也同样需要考虑抗凝治疗的问题。3例前瞻性随机研究探讨了腹股沟下球囊扩张术(PTA)后抗凝药物的使用效果[24-26]。每个研究均显示,使用抗凝治疗后动脉通常率没有显属改善,但是抗凝治疗将导致出血性并发症的发生率提高。基于以上研究,美国胸科医师协会[10、11] 得出结论:在常规下肢PTA及支架术后不推荐使用抗凝治疗。
   对抗血小板药物的作用及其副作用的深入理解有助于提高疗效,减少并发症的发生,增加临床用药安全性。PAD的危险因素与心肌梗塞,卒中和心血管病死亡风险增加相关。抗血小板药物能减少这些危险因素。口服抗凝药物对外周动脉疾病合并有心血管并发症的预防作用并不清楚。为此进行的WAVE临床试验纳入2161名外周动脉疾病患者,随机分配为抗血小板药联合口服抗凝药治疗组(国际标准化比值[INR]目标值2.0~3.0)与单独抗血小板治疗组。平均随访期为35个月。一级复合终点为心肌梗塞、卒中或心血管死亡;二级复合终点为心肌梗塞、卒中、需要急诊介入治疗的外周动脉或冠状动脉严重缺血,以及心血管死亡。结果显示一级复合终点在联合治疗组和单独抗血小板治疗组中的发生率分别为12.2%(132/1080)和13.3%(144/1081 ),相对危险度为0.92,95% CI 0.73-1.16,P=0.48。二级复合终点在联合治疗组和单独抗血小板治疗组中的发生率分别为15.9%(172/1080)和17.4%(188/1081 ),相对危险度为 0.91,95% CI 0.74 -1.12,P=0.37。两组之间一级复合终点和二级复合终点事件的发生率没有显著差异。然而,联合治疗组有43名患者(4.0%)出现危及生命的出血,单独抗血小板治疗组有13名患者(1.2%)出现危及生命的出血,相对危险度为3.41,95% CI 1.84 -6.35, P<0.001,两组之间存在显著差异。因而说明PAD患者联合口服抗凝剂及抗血小板治疗在预防主要心血管并发症方面并比单独用抗血小板药治疗更有效,而且增加危及生命的出血风险[27]。
   3 小结
   抗凝抗血小板治疗是血管外科的重要治疗手段之一。抗凝抗血小板治药物应用的安全范围相对较窄,剂量不足时可能导致旁路血管或支架的闭塞,使用过量时又会造成出血,无论什么并发症对于患者都是痛苦的,我们应熟练地掌握现有药物的应用,及时吸取新的研究成果,结合国人的具体情况,保证患者的治疗安全。

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