β受体阻断剂治疗慢性心力衰竭的进展

关键词:β受体阻断剂 心力衰竭  卡维地洛  比索洛尔  美托洛尔  ACEI

   β受体阻断剂治疗慢性心力衰竭的历史从禁忌症到一般治疗发生了根本的变化,现将近年来临床应用β受体阻断剂治疗心力衰竭的进展总结如下:   β受体阻断剂曾经是心力衰竭治疗的禁忌症  β受体阻断剂在心血管疾病中临床应用的历史已达40年,但由于β受体阻断剂的负性变时,变力作用,临床试验亦表明初期对心功能有明显抑制作用,LVEF降低,被认为是心力衰竭治疗的禁忌药品,即便如此,由于β受体阻断剂能减慢心率,改善临床症状,多年来对β受体阻断剂的尝试应用从未间断。     β受体阻断剂治疗心衰的临床试验研究   迄今为止,有20个以上安慰剂随机对照试验,逾2万慢性心力衰竭患者应用β受体阻断剂,入选者均有收缩功能障碍,(LVEF<35%-45%,NYHA分级主要为Ⅱ,Ⅲ,也包括病情稳定的Ⅳ和心肌梗死后心衰患者,结果一致显示,长期治疗治疗能改善临床情况和左室功能,降低死亡率和住院率,此外,β受体阻断剂还能显著降低卒死率41-44%.   1 、Waagstein F等人的研究   1975年瑞典歌德堡大学的医生Waagstein F等人应用美托洛尔治疗扩张性心肌病伴心衰患者,12-18个月的多中心临床试验结果显示:治疗组需做心脏移植的病例数多于对照组,整体指标提示心功能改善的病例多于对照组,这项研究结果的重大历史意义是开辟了β受体阻断剂治疗心力衰竭的先河。   2、美托洛尔对扩张性心肌病的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验(Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy MDC   这项试验时间为自1986年9月至1991年7月,完成于1992年7月31日383例入选的结果显示:死亡或需心脏移植的患者在安慰剂组38例,美托洛尔组25例,美托洛尔组危险性下降34%(95%可信限为6%~62%,P=0.058)。其中安慰剂组死亡19例,美托洛尔组死亡23例(P=0.69);需心脏移植的患者安慰剂组19例,美托洛尔组2例(P=0.0001)。在42例死亡中,30例(71%)为猝死。这一研究观察到左室EF值、运动耐力、心率、每搏输出量、心脏作功指数等指标分别在6个月、12个月有改善。美托洛尔的平均剂量为115±51mg/d。   3、美托洛尔控释剂/缓释剂干预充血性心力衰竭试验MERIT-HF1(Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestion Heart Failure)。   MERIT-HF入选3991例心功能NYHA II~IV级,射血分数≤0.40的慢性心衰病人,2001人分入安慰剂组。美托洛尔的起始剂量每日12.5mg或25mg,目标剂量每日200mg,在8周内逐步递增剂量。主要终点为所有原因的死亡。因为中期分析效果明确,本研究提前结束,平均随访时间为1年。所有原因的死亡率:美托洛尔组为7.2%,安慰剂组为11%,相对危险度下降34%,猝死率比安慰剂组低,危险性明显下降41%(P=0.0002)。进一步分析心功能II级、Ⅲ级猝死患者分别占64%与59%,Ⅳ级患者占33%。因而美托洛尔降低心功能II级、Ⅲ级患者的猝死率是十分明显的. 亚组分析:795例左心室射血分数(LVEF)<25(平均19),NYHA心功能Ⅲ~Ⅳ级严重心力衰竭患者,美托洛尔缓释片组(n=399)与安慰剂组(n=396)的年死亡率分别为11.7和19.1,死亡危险性降低39(P=0.0086),猝死降低45(P=0.024)。   4 、心功能不全比索洛尔研究IIIThe Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study III CIBIS III2))。    CIBIS II也是因疗效显著而提前结束研究,平均随访16个月。结果所有原因死亡率用药组为11.8%,安慰剂组为17.3%,用药组死亡相对危险度下降34%,猝死相对危险度降低44%(P=0.001)。   5、 美国卡维地洛心衰研究 US Carvedilol Heart Failure Study   US Carvedilol Study 中1094例慢性心力衰竭患者随机接受卡维地洛治疗696例,安慰剂398例。6个月时用药组死亡率明显降低(3.2%对比7.8%),因而提前终止试验。   6、卡维地洛前瞻性随机累积生存试验COPERNICUS(3)(Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival Trial)。   COPERNICUS是用卡维地洛治疗严重慢性心力衰竭,心功能III、IV级,LVEF<0.25患者的临床研究。入组2289例。结果总死亡率用药组11.4%,安慰剂组19.7%,相对危险减少39%,再住院率用药组16.7%,安慰剂组25.3%。本研究平均随访10.4个月,也是提前终止试验。   7、卡维地洛或美托洛尔欧洲试验也称彗星研究COMET[10](Carvedilol or Metoprolol European Trial)   该研究是直接比较两种不同β受体阻滞剂,治疗CHF对预后影响的最大规模临床试验。该研究共入选EF≤35%的轻、中、重型CHF患者3029例,在利尿剂和ACEI治疗基础上,分别采用卡维地洛,目标剂量为25mg每日2次与美托洛尔,目标剂量为50mg,每日2次治疗。这两种目标剂量的选择建立在以往剂量与心率减慢关系研究的基础之上。已有的研究提示,达到等效的心脏β1受体阻滞,卡维地洛与美托洛尔的剂量比例应该是1:2。试验的主要终点是总死亡率,各种原因住院率或死亡率。结果显示,卡维地洛组总死亡率显著低于美托洛尔组17% P=0.0017,心血管病死亡率降低20%P=0.0004,各种原因住院或死亡联合终点减少6.3%P=0.12,表明卡维地洛在减少患者死亡与延长生命方面明显优于美托洛尔。COMET研究的重要意义和贡献是:证明了不同品种和制剂的β受体阻滞剂治疗CHF在改善患者预后方面存在差异。卡维地洛改善预后的作用优于美托洛尔。   8、 心功能不全比索洛尔治疗研究(Cardiac Insufficiency BIsoprolol Study)CIBIS III研究  CIBISⅢ的主要目的是评价治疗CHF的理想用药顺序——先用BB还是先用ACEI。CIBISⅢ是有两个平行组的前瞻性、随机、开放、盲终点(PROBE)国际性多中心临床试验。CIBISⅢ纳入1010例轻中度CHF患者,平均年龄72岁,NYHAⅡ-Ⅲ级,LVEF≤35%,未在接受BB、ACEI或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。患者被随机分别先接受比索洛尔(康可,目标剂量10mg qd)或依那普利(目标剂量10mg bid)治疗6个月,随后二者联合治疗6-24个月。CIBISⅢ纳入的患者代表日常临床实践中常见的广大CHF患者。   CIBISⅢ的主要终点为全因死亡率和住院。该联合预后终点在先用比索洛尔组和先用依那普利组分别为178例和186例患者(HR为0.94,95%CI为0.77-1.16,P=0.56,非劣势分析P=0.019)。总死亡数在先用比索洛尔组为65例,先用依那普利组为73例(HR为0.88,95%CI为0.63-1.22,P=0.44)。总住院数在先用比索洛尔组为151例,在先用依那普利组为157例(HR为0.95,95%CI为0.76-1.19,P=0.66)。    CIBISⅢ的临床意义   1. 为治疗轻中度CHF时,先用BB(比索洛尔)提供了安全性证据。   从机制上和先前的初步小的规范临床研究的初步结果都支持治疗CHF先用BB。在CIBISⅢ之前,临床上先用BB的主要顾虑之一是改变传统用药顺序的安全性。   CIBISⅢ研究结果表明,治疗轻中度CHF,先用比索洛尔对比先用依那普利,随后二者联合的预后相当,从而解除了先前关于先用BB的安全性顾虑。   2. 先用比索洛尔单药治疗早期CHF减少死亡率趋势的临床意义   分析单药治疗前6个月的复合预后终点(死亡率住院率),先用比索洛尔组为109例,先用依那普利组为108例(HR为1.02,95%CI为0.78-1.33,P=0.90)。分别分析两个终点两个终点组可见到,比索洛尔组住院99例,略多于依那普利组的92例(HR为1.08,95%CI为0.81-1.43,P=0.59);比索洛尔组死亡23例,比依那普利组的32例有下降趋势,相对危险减少28%(HR为0.72,95%CI为0.42-1.24,P=0.24)。而事后(post-hoc)分析显示,第1年治疗后,比索洛尔先用组死亡42例,比依那普利先用组的60例有更明显的下降趋势(-31%,P=0.065)。   如前所述。CHF诊断后的早期(头6个月)治疗用药的选择至关重要。此期间,患者死亡的常见原因是猝死,因此这时争取让患者生存下来是第一位的干预目标。只有生存者才能从以后的BB与ACEI联合用药中获取对延缓或拮抗CHF病程进展(如左室重构)中获益。   3. 使用BB治疗CHF早期使部分呢患者心力衰竭加重,增加住院并非意外   在CIBISⅢ中,我们看到,在单药治疗的头6个月,先用比索洛尔对比先用依那普利组,在降低死亡率的同时,住院率增加。但这一现象并非意外,临床医生大多了解,在治疗CHF开始使用BB的早期的剂量递增阶段,部分患者可能出现心力衰竭的症状或体征加重。如果我们能够有心力衰竭专家门诊和社区服务系统,在有经验医生的指导下,注意BB使用早期的体重变化的监测,及时调整利尿剂的使用,有可能明显减少因心力衰竭恶化的住院率,从而使CIBISⅢ的联合主要终点(死亡率住院率)向更有利于先用BB的策略倾斜。   CIBISⅢ的主要研究者,瑞典Malmo的Ronnie Willenheimer相信,治疗轻中度CHF先用比索洛尔的策略可能在治疗的第1年提供改善预后的优势。比索洛尔显著的抗交感作用(ACEI不具有)在这一关键时期(猝死危险最大)具有特别的意义。   Willenheimer指出,能使更多患者早期生存下来的任何干预策略都可能使之随后接受更多阻止CHF进展的改善预后的多种其他治疗,并从中获益。因此,治疗CHF先选何种药物,BB还是ACEI至关重要。   挪威Stavanger的Kenneth Dickstein指出,CIBISⅢ为临床医生选择治疗CHF的用药顺序提供了更多的自由空间。   4. CIBISⅢ的局限   ① CIBISⅢ未纳入重度CHF患者,其结果不宜向这些患者推广;②目前的指南尚无关CHF治疗的头26周使用单一药物的建议。
   β受体阻滞剂的分类
   目前有三类β受体阻滞剂:(1)非选择性β1和β2受体阻滞剂。(2)选择性β1受体阻滞剂。(3)兼有β1、β2和α1受体阻滞作用的制剂。根据内在拟交感活性(ISA)和具有有膜阻滞作用(MSA),又可分为ISA的β受体阻滞剂和具有MSA的β受体阻滞剂。根据水溶性可分为亲脂性β受体阻滞剂和亲水性β受体阻滞剂(见表1)。   目前临床上常用β受体阻滞剂   目前临床上应用的主要是选择性β1受体阻滞剂和非选择性β/α受体阻滞剂。美托洛尔β1/β2的选择性约75倍;比索洛尔约120倍。卡维地洛的β1/β2的选择性约7倍;β1/α1的选择性约2~3倍,具有中度血管扩张作用。   非选择性β受体阻滞剂,由于抑制心肌的同时伴有外周阻力增加,使心输出量显著减少,耐受性较差。选择性β1受体阻滞剂,β2受体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留,因而耐受性较好。兼有β1、β2和α1受体阻滞作用的卡维地洛,口服时,其α受体阻滞和β受体阻滞作用相等,故起始治疗或加量时,易有体位性低血压,多为自限性,或减少利尿剂的剂量即可解决。 1  β受体阻滞剂的分类和药理学特点

药名心脏选择性ISAMSA半衰期(h清除途径脂溶性
非选择性β1和β2阻滞剂       
      阿普洛尔 
普萘洛尔3-5 
喷布洛尔(±)   
吲哚洛尔 3-4肝肾 
波吲洛尔    
纳多洛尔 10-20
噻吗洛尔(±)3-5 
选择性β1受体阻滞剂       
 醋丁洛尔      
比索洛尔      
倍他洛尔    
阿替洛尔5-8 
美托洛尔  3-4 
兼有α1阻滞的β受体阻滞剂      
 拉贝洛尔   46 
 卡维地洛  --   
阻滞β1受体的同时激动β2受体并扩血管噻利洛尔      

注:选择性β1受体阻滞剂并不是只与β1受体结合,而是与β1受体的比例比与β2受体结合的比例大,即在低于阻滞β2受体激动所需的深度下阻止β1受体激动,在较高剂量下β1受体的选择性消失。
   β受体阻滞剂对心衰患者的作用机理
   β受体阻滞剂心肌β1受体密度恢复正常,改善心肌收缩力   心衰患者交感神经活性过度增强,导致小血管(阻力血管)收缩,心率加快,促使心肌肥厚,儿茶酚胺活性增加。这种过度的代偿机制,使心衰患者心肌β1受体密度下调,心肌收缩功能进一步受损。β受体阻滞剂降低交感神经活性,防止心肌β1受体暴露于过多的儿茶酚胺下,从而使心肌β1受体密度恢复正常,改善心肌收缩力。但是,临床上不能直接测定人体心肌β1受体密度,只能依赖测定循环血细胞中的受体来间接测定β1受体数量,其精确度和长期动态规律性尚少研究。另外,文献报道卡维地洛的研究结果没有见到β1受体密度上升的结果。因此,对这一问题尚待进一步研讨众所周知。   β受体阻滞剂通过减慢心率的措施可以改善心脏作功,从而改善整体心脏功能   心率快是影响心血管病预后的危险因素之一。通过减慢心率的措施可以改善心脏作功,从而改善整体心脏功能。不少学者认为,减慢心率是β受体阻滞剂治疗心衰最重要的作用机理。MERIT-HF研究要求入选组组病例卧位静息心率必须≥68次/分,实际入选组病例平均心率为82.4±10.1次/分;CIBISⅡ入组病例平均心率为81.0±15.5次/分。两者的入组病例心率都偏快,治疗后平均心率均下降。根据临床试验的设计介绍,调整β受体阻滞剂剂量的重要参数之一,是心率减慢程度。可是,目前尚未见到,从这些研究中有关降低总死亡率、再住院率和猝死率等与心率下降幅度及药物剂量之间关系的详尽分析。   早年用漂浮导管方法用在β受体阻滞剂前后所作血流动力学监测证实;β受体阻滞剂没有减低前负荷的作用;用药后右房压、肺动脉平均压、肺毛细血管楔压和每搏量等与用药前比较,没有改变;而心脏指数反而下降。显然,β受体阻滞剂不同于ACE-I和血管扩张剂,后两者是以降低前负荷来改善心功能的。因此,可以认为,β受体阻滞剂对血流动力学的影响,主要是减慢心率和降低收缩压,通过降低心率-血压双乘积,改善心肌耗氧量。这对衰竭的心肌是有益的。   四、临床应用   1.适应症:(1)所有慢性收缩性心力衰竭,NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ级患者病情稳定以及阶段B,无症状性心衰或NYHA心功能Ⅰ(LVEF<35~40),均必须应用β受体阻滞剂,除非有禁忌证或不能耐受,而且需终生使用,。NYHA心功能Ⅳ级心力衰竭患者,需待病情稳定后(4天内未静脉用药;已无液体潴留并体重恒定),在严密监护下由专科医师指导应用。(2)β受体阻滞剂应近早开始应用,不要等到其他疗法无效时才用,因患者可能在延迟用药期间死亡,β受体阻滞剂组滞剂如能早期应用,有可能防止患者死亡,必须强调,β受体阻滞剂不能应用于“抢救”急性心力衰竭患者,包括难治性心力衰竭需静脉给药者。(3)医师应告知患者:症状改善常在治疗2~3个月时才出现,即使症状不改善,亦能防止疾病的进展。不良反应常发生在治疗早期,但一般不妨碍长期用药。(4)前面已经叙述心功能不全比索洛尔治疗研究(Cardiac Insufficiency BIsoprolol Study)CIBIS III研究表明,β受体阻滞剂先用可能对轻中度的心衰可能获益较大,但在中国指南里仍然指出应在利尿剂和ACEI的基础上加用β受体阻滞剂.虽然β受体阻滞剂能掩盖低血糖的症状,但有资料表明糖尿病患者获益更多,所以心力衰竭伴糖尿病仍可应用。   2.禁忌症:(1)支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率<60次/min)、二度及以上房室阻滞(除非已安装起搏器)均不能应用。(2)心衰患者有明显液体潴留,需大量利尿者,暂时不能应用。应先利尿,达到干重后再开始应用。   3.临床应用原则:(1)必须从极低剂量开始,如美托洛尔缓释片12.5mg,1日1次;比索洛尔1.25mg,1日1次;卡维地洛3.125mg,1日2次。如患者能耐受前一剂量,可每隔2~4周将剂量加倍,如前一较低剂量出现不良反应,可延迟加量计划直至不良反应消失。如此谨慎的用药,则β受体阻滞的早期不良反应一般均不需停药。临床试验受体β受体阻滞剂的耐受性为85~90。(2)起始治疗前和治疗期间患者必须体重恒定,已无明显液体潴留,利尿剂已维持在最合适剂量。若患者有体液不足,易于产生低血压;但如有液体潴留,则增加心力衰竭恶化的危险。(3)如何确定最大剂量:确定β受体阻滞剂治疗心力衰竭的剂量,原则与ACE抑制剂相同,并不按患者的治疗反应来定,应增加到事先设定的目标剂量,如患者不能耐受目标剂量,也可用较低剂量,亦就是最大耐受量。MERIT-HF试验表明低剂量(美托洛尔缓释片<100mg)与高剂量(美托洛尔缓释片100~200mg)同样能达到目标心率,并降低死亡率、猝死率、住院率和撤药率。因此如不能耐受高剂量,低剂量仍应维持应用。   目标剂量,也就是达到β受体有效阻滞的剂量,可根据清醒静息心率来确定,以维持在60次/min为宜,但不宜<55次/min。一般勿超过临床试验所用的最大剂量(见表2)。中国人缺少有关资料,而且β受体阻滞剂的个体差异很大,因此治疗宜个体化。一旦达到目标剂量或最大耐受量后,一般长期维持并不困难。应避免突然撤药,因可引起病情显著恶化。如在β受体阻滞剂用药期间,心力衰竭有轻或中度加重,首先应调整利尿剂和ACE抑制剂用量,以达到临床稳定。如病情恶化需静脉用药时,可将β受体阻滞剂暂时减量或停用,但应尽量避免停用,以免产生反跳。减量过程也应缓慢,每2~4d减1次量,2周内减完。病情稳定后再加量或继续应用。如需静脉应用正性肌力药时,磷酸二酯酶抑制剂较β受体激动剂更为合适,因后者的作用可被β受体阻滞剂所拮抗。表2  常用β受体阻滞剂目标剂量
 开始剂量mg目标剂量mg 
比索洛尔 1.25  QD 10  QD 
卡维地洛 3.125 Bid 25-50  Bid 
卡维地洛 12.5-25(普通片/缓释片) (Bid/QD)25-50  Bid 
     4.临床应用时的监测:(1)低血压:特别是有α受体阻滞剂作用的制剂易于发生。一般在首剂或加量的24~48h内发生。通常重复用药后可自动消失。为减少低血压的危险,应首先将血管扩张剂减量或停用。也可将ACE抑制剂减量或与β受体阻滞剂在每日不同的时间应用,以后再恢复ACE制剂的用量。一般情况下,不主张将利尿剂减量,因恐引起液体潴留,除非上述措施无效。(2)液体潴留和心力衰竭:常在起始治疗后3~5d体重增加,如不处理,1~2周后常致心衰竭恶化,因此,应要求患者每日称体重,如有增加,应立即增加利尿剂用量,直至体重恢复到治疗前水平。(3)心动过缓和房室传导阻滞:低剂量β受体阻滞剂不易发生这类不良反应,但在增量过程中,危险性亦逐渐增加。如心率<55次/min或出现二、三度房室传导阻滞,应将β受体阻滞剂减量或停用。此外,医生应注意药物相互作用的可能性。   五、选用何种类型的β受体阻滞剂   衰竭心脏肾上腺素能活性增加的主要来源是心脏神经元衍生的NE,而NE是一种β1受体选择性激动剂。NE对人的β1受体的选择性为β2受体的20倍,为α1受体的10倍。衰竭心脏中β1、β2、α1约2∶1∶1,因而,β1肾上腺素能受体信号传递是最主要的心脏毒性通路,治疗心力衰竭最重要的是阻断β1受体。目前的意见仍然是:选择性β1受体阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性β、α受体阻滞剂卡维地洛均可用于慢性心力衰竭。但COMET告诉我们卡维地洛改善预后的作用优于美托洛尔。   必需强调的是,β受体阻滞剂是一很强的负性肌力药,以往一直被禁用于心力衰竭治疗。在β受体阻滞剂治疗心力衰竭的临床试验亦表明,治疗初期对心功能有明显的抑制作用,LVEF降低,但长期治疗(>3个月时)则一致改善心功能,LVEF明显增加。这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”,而且是—种时间依赖性的生物学效应。人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内源性心肌细胞收缩功能的加强。临床试验表明长期应用β受体阻滞剂4~12个月后能降低心室肌重、容量、改善心室形状、亦就是逆转心室重塑。β受体阻滞剂之所以能从“心力衰竭的禁忌证”转而成为常规治疗的一部分,就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区,认识到了“长期”治疗的“生物学效应”,这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据,即:修复性策略——改变衰竭心脏的生物学性质。  
   心衰病人用ACE-I或β阻滞剂--熟先,熟后问题
   ACE-I和β阻滞剂是治疗心衰的强力药物。无论病人年龄长、幼,它们降低总死亡率及心衰住院率25至40%,减少左室功能不良的原因,降低左室功能不良的程度。但服用之熟先、熟后,重要吗?   临床医生为什么给收缩功能低下的病人先用ACE-I?   主要有2个原因:(1)"学者们首先发现ACE-I降低心衰病人的病死率,从此所有心衰临床试验均用之作为基础治疗;(2)心衰既是种血动力学又是神经内分泌情况,血管扩张剂能够迅速改善之。急性失代偿病人,开始治疗时用血管扩张剂稳定血动力学,也就改善神经内分泌谱,包括降低去甲肾上腺素水平。这样,病人稳定之后,医生才能给予β阻滞剂。因为β阻滞剂,常急剧地降低心室功能。    但处于心衰代偿状态的病人,先服β阻滞剂,能否耐受?是否安全或甚至更好?也有学者认为,先服β阻滞剂可能提高生存率,改善生活质量,他们推测的原因是:肾上腺能系统的活化先于RAS系统,前者是后者的重要刺激剂;去甲肾上腺素是死亡的强预告指标,增强憎交感神经-肾活性致水盐潴留;有资料提示,同时阻滞了肾上腺能系统,服ACE-I,"逃逸"较少,AngII的抑制较大;先期服β阻滞剂,可以避免ACE-I升高血清肌酐使心衰病人免于发生心肾并发症;β阻滞剂对心室重构的影响可能大于ACE-I;中等度心衰病人,猝死占总死亡率的2/3,β阻滞剂与ACE-I不同,对降低猝死危险作用似较大;最后,临床治疗中,先服的一种药(而不是第二种)的剂量常逐步上调至临床试验所用的靶剂量。β阻滞剂的疗效与剂量有关,它若用作第二种药物,效果可能减弱,所以现在已无充分的理由判明何者先服较妥。地各辛曾用作一线药物(肯定是我们治疗心衰的最老药物)而2005年ACC/AHA心衰指南已建议将之列为第二线药物(建议力度为II级)。    曾有过2项临床试验提示,先用β阻滞剂是安全的,可能有潜在的裨益。CARMEN(multi-Center Carvedilol and ACE-I Remodelling Mild Heart Failure Evalvation)临床试验观察572例临床已稳定2周的轻度心衰病人,随机、盲地分入Carvedilol 25mg Bid 、enalepril 10mg Bid或2者合用(先将Carvedilol剂量逐渐调节至靶剂量),共18个月,2药合并用者收缩末容积改善较多,随后是单服Carvedilol和enalapril。三组的安全性、死亡率、住院及停药率均相近似.另一项较小规模的、一个中心、非盲的研究,观察78例新近诊断原发性扩张性心肌病的NYHA II/III级病人,随机分入先服Carvedilol 6个月或enalapril6个月,随后将第二种药剂量逐渐调整至靶剂量。第一终点为功能分级及EF。结果:先服Carv edilol组达到总的Carvedilol剂量(分别为43±17mg及33±18mg,P=0.03)较多,症状改善较多、EF较高(分别为15±16%和6±13%,P<0.05)血清N-pro-BNP降低较多(分别为166±142pg/ml和51±384pg/ml,P<0.02)。    在上述背景下,CIBIS III研究者们开展了大样本的临床试验。观察心衰病人先服β阻滞剂的安全性及效果。选入1010例EF<35%的轻度心衰病人,公开标签、随机分入单种药bisoprolol(靶剂量10mg/天)或enalopril(靶剂量10mg Bid)治疗共6个月,然后将第二种药的剂量上调,6-24个月。随机分组用非盲的方式,但终点及安全委员会是用盲的方式评估。采用一种保守的《不逊于》的临床试验设计,第一终点为全因死亡及全因住院。ITT样本见到先服Bisoprolol组出现第一终点178人(35.2%),先服enalapril组186(36.8%)。虽然ITT分析(绝对差别-1.6%,95% CI-7.6-4.4%,HR 0.94;95% CI 0.77-1.16)符合预定的不逊于标准,,但不十分符合(虽然接近)per-protocol分析(不逊于临床试验中的最过硬的分析)标准。先-Bisoprolol组发生全因死亡65例,全因住院151例,先-enalapril组则分别为73例及157例。两个终点的差异均未达到统计学的显著性。
   下述几个问题,应予指出:
   设计:所选入的病人的年龄比其他大多数心衰临床试验的病人老约10岁(分别为72岁与62岁)。一方面是由于年龄较老,研究者们设计中有6个月的服单种药物。因为年龄较老,病人常不能耐受迅速增加多种治疗。虽然有些开业医生发现一些有症状但能行动的病人停用ACE-I有困难,而审查委员会不认为这样的处理不当。尤其重要的是为了不致因事前已接受治疗而造成混杂,在随机前3个月内,服RAS拮抗剂和/或β阻滞剂>7天者不选入,病人选入前要求已临床稳定7天,这样就排除了许多因心衰住院或最近住院的病人。Bisoprolol剂量的调节亦十分小心而且比CIBIS II慢(基于观察的人群较老,且不同时用血管扩张剂)。Bisoprolol是B1选择性阻滞剂,无血管扩张笥能,会限制不用血管扩张剂的单药调节阶段的耐受性。这种方案是适宜的。    虽然采用了这种调节剂量的方式,但还有顾虑。先-bisoprolol组有心衰加重,需要住院或住院期间心衰加重有较多(无显著性)的趋向(分别为63与51,HR 1.25,95% CI 0.87-1.81,P=0.23)。可能是由于用了不兼有扩血管性能选择性β1阻滞剂。先-bisoprolol组单药阶段严重不良副作用多于先-enalopril组(分别为192及163)亦可能因此原故。有某些特殊病人可能较易发生此问题,因为两组发生此种事件的百分比相同(分别为22.4及22.1%)。提示同一病人可能发生不止一次事件。虽然有此问题,两组均未因临床原因需在单药阶段加用另一种药(先-Bisoprolol组7.7%,先-enalapril组7.3%,P=0.81)。此外,无论在单药或是2药合用阶段,很少病人停药。整个临床试验中,先-bisoprolol组正式退出实验的60人,先-enalopril组59人。    明显肾功能不良(Cr>220μmol/L或2.5mg/dl)这是较老心衰病人的一常见问题,CIBISIII不选入有此类情况的病人。文中未报告肾功能。基于较老心衰病人治疗中的心肾-限制,我们在这方面多有顾虑。若肾功能按基线肌酐清除率〈60及〉80ml/分钟分层,结果可能无大差异。但这一范围可能不十分适当,因为>70岁心衰病人大多肌酐清除 <50mL/分钟。    如所预料,调节剂量达靶目标的第一种药物,到两药合并治疗时,病人服该药靶剂量的比例较多。例如,临床试验结束时,先-Bisoprolol组有64.8%病人服10mg/天,而先-enalapril组仅53.8%,这可能解释生存率的差异。但由于非盲的设计,签标公开,可能影响此最后的剂量。CIBIS II则与此不同,它用盲的设计,仅42.5%病人达到目标剂量。    CIBIS III还有其他的一些局限性,作者文中已有论及:它不符合"不逊于"的最严格的标准,因为未达到pre-protocol分析的范围(按pre-protocal分析,至研究结束时一直严格遵照protocal者才能纳入分析)。但如作者们列出,由于随时间的推移,病人数迅速减少,这一分析的统计把握度降低,提示不符合研宄计划,和中途退出。(因此,大多数前瞻性随机化临床试验用ITT分析)。 虽然终点的分析是盲的,但整个试验并非盲设计。作者特意选择这种公开的设计是为了随访合并用药阶段时可以分别地调节剂量(因为考虑到盲设计不能充分地处理副作用)。不盲的设计可能会降低先-Bisoprolol组病人心衰住院的而不降低其他原因住院的阈,可能影响2组死亡数的微小差异。作者虽提到了此问题,认为终点委员会的"盲",减少了偏倚。但这种盲并不能减少偏倚。    虽然先-Bioprolol组有住院和死亡较少的趋向。但绝对差异很小,不能定论(8例死亡,6例住院)。以前有一些临床试曾见到过绝对差异小,随后一些 有足够把握度的研究未能进一步证实(如ELIFE I的结果反映服losartan的死亡率低于服异搏定者,但ELITE II未能证实)。    CIBIS III中所用的剂量虽是多项临床试验所用的靶剂量,但一般临床环境下,许多病人无法使用此剂量达数周之久。如果单药阶段短于6个月,结果将如何?尚不清楚,因为试验结果虽表明这种用法的安全性,但许多临床医生在这么长时间内不用ACE-I,感到有压力。最重要的一点是,CIBIS III所选入的病人是能行动的、代偿的轻-中度症状性病人,因此在没有ACE-I扩血管的作基础,不那么容易因β阻滞剂的负性变力性作用而发生严重的血动力学问题。    CIBIS III试验给我们什么教益?1,能够走动、临床代偿性、中-轻度症状性、年龄较老心衰病人,在认真的监督下,先用β阻滞剂,可以耐受,似与先-ACE-I方案一样有效。但"开始时用先β-阻滞剂较好"的结论夸大其词。严格地讲,CIBISIII不符合"不逊于"条件,离较优则更远。此外,单用β阻滞剂阶段,警惕失代偿十分必要,以确保病人安全。    β阻滞剂不能挽救容量超荷和/或低心输出量的急性失代偿病人。事实上,在此情况下,β阻滞剂应停用或迅速削减。James C Fan教授认为中等度严重至晚期症状出现和/或处于失代偿状态(即住院)病人,开始时用ACE-I较妥,完全采用目前的治疗标准,为时过早。因为资料并未提示颠倒用此两类药的顺序,对病人有特别的益处。即使能够用到较大的剂量,亦未见特别裨益。将CIBIS III的结果。推广用于较年青的病人或其他业已证明有效的β阻滞剂(尤其是有扩血管性能的),虽属合理,但在治疗开始时,宜常规地先用β阻滞剂,这一方案是否适用于所有病人?尚待继续研究。    较合理的方法是我们应根据病人的具体情况,量体裁衣似地治疗。若病人正在降低血压,ACE-I应少用,而用最大剂量的β阻滞剂,与目前所有的β阻滞剂临床试验一样。病人若心动过速,临床观察反映组织灌注良好、等容、无低血压(指心动过速性心肌病,adriamycin心肌病),可以开始时先用β阻滞剂,逐渐上调至目标剂量,然后加ACE-I,但这种治疗方法应像处理疾病一样,必须置于严密和频频的随访之下。虽然某些治疗在密切监察下对病人可能有益,但不加区别,不认真选择地采用,不认真的监察,可能造成对病人的伤害。这一点,该项临床试验估计不足。RALES发表后,螺内酯所出现的情况即是一例。其他一些制剂,虽已证明对心衰有效,我们还不了解它们的最佳剂量(如ARBs、醛固酮抑制剂,利尿剂),亦应考虑这一问题。    要认识到,病人采用此两类制剂,获益最大。而目前的真实情况是:诊断为心衰的病人,服ACE-I者不足半数,即使在高度监察下(如目前的心衰临床试验),服β阻滞剂者35%-55%。因此,我们的要务是:鼓励临床医生用β阻滞剂及RAS拮抗剂治疗心衰病人。   总之,β阻滞剂在慢性心力衰竭中的应用是肯定的,但在临床实践中要针对病人的情况,具体问题具体分析,权衡利弊,区别对待,不能千篇一律,生搬硬套,这样才能给病人带来更大的益处。    参考文献:1、 James C Fan  CIBIS III研究点评:心衰病人用ACE-I或β阻滞剂--熟先,熟后,要紧吗?365心血管网2 、胡大一  CIBISⅢ的临床意义解读:治疗慢性心力衰竭应该先用ACEI还是β受体阻滞剂,365心血管网3 、顾复生,β肾上腺素能受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的评价,365心血管网 4、β受体阻滞剂在充血性心力衰竭患者中应用研究,:临床应用指导_心血管网5、 华中科技大学同济医学院协和医院 作者:戴闺柱,365心血管网6、王振东,β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭——从禁忌证到适应证陕西省安康市中医医院 ,365心血管网。7、戴闺柱,β受体阻滞剂治疗心力衰竭——从禁忌证到常规治疗,华中科技大学同济医学院协和医院, 365心血管网.8 、黄俊 遵循新指南以规范慢性心力衰竭的诊治。中华心血管杂志,2007,35(12)1073-1075。9 、中华医学会心血管病学分会   中华心血管病杂志编辑委员会 , 中华心血管杂志,2007,35(12)1076-1095。10 、姚泰主编,  生理学, 第五版,  人民卫生出版, p370-375.
    2008/5/23 10:34:17     访问数:2442
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大家都在说       发表留言

2010/1/7 19:23:45
谢红涛:拜读了,多谢指导
2008/10/12 20:03:15
周宇明:好文章,谢谢。
2008/7/24 22:02:24
曾晓宁:verygood!
2008/7/21 14:26:14
王娟:已学习,谢谢分享。
2008/7/17 21:17:13
李莉:心功能三级以上者不适宜。
2008/7/14 18:04:26
张捷:很好!
2008/7/4 21:34:37
王萧青:非常好的文章。谢谢!
2008/6/21 6:25:51
杨清和:说得好,改变了我们以前的一些错误观点,希望心血管网多出这样的好文章,
2008/6/19 22:08:55
张泽华:但是此类药对于糖尿病患者不太适应,因为此类药能掩盖低血糖的发生。
2008/6/18 23:41:00
王留义:总结很好,阅后收获很大。
2008/6/7 21:40:56
王成文:该文章有很好临床指导意义.
2008/6/7 21:40:13
田晓东:值得关注和应用。
2008/6/2 9:42:39
田晓东:很好,受益匪浅,临床应用很广泛。
2008/5/30 14:46:11
胡先进:很好,使我们在临床工作中有了理论指导。
2008/5/26 20:47:55
严金胜:总结得很全面.
2008/5/25 20:49:25
李勇逵:比较客观,也比较实用,好文.
2008/5/25 19:14:20
罗友斌:总结很好
2008/5/25 16:35:37
王恒录:对临床工作很有帮助.
2008/5/24 20:13:37
田晓东:效果很好,应该更加进一步推广。
2008/5/23 22:44:11
陈张虎:β-阻已广泛应用于冠心病、心绞痛、心梗、高血压、心衰等疾病,取得较好的效果。
2008/5/23 21:53:50
杨瑞红:β受体已广泛应用于临床,很实用
2008/5/23 19:19:28
吴奇志:是很不错的药。
2008/5/23 15:15:09
陈亚丽:好,受益匪浅
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