钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂的抗动脉粥样硬化作用

关键字:范利    动脉硬化  钙离子通道阻滞剂  β受体阻滞剂
编者按:高血压是AS的启动因素 ,会加速AS的进展和增加心血管事件。因此抗AS治疗是决定高血压患者转归的重要因素。现就钙离子通道阻滞剂和β受体阻滞剂这两类抗高血压药物的抗AS作用进行讨论。
   
动脉粥样硬化(Atherosclerosis,简称AS)是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜下有脂质沉着(主要是胆固醇及胆固醇脂),同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下增殖,使内膜增厚,形成黄色或灰黄色状如粥样物质的斑块。AS是心脑血管病的共同的病理基础,心脑血管疾病严重危害人类健康,已成为世界"头号杀手"。 2002年世界卫生组织(WHO)对全球各种疾病的死亡统计,心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的比率由1997年的28.8%上升至的36.0%。2006我国≥40岁随访结果表明,我国10万人中每年有1 345.2人死亡,心血管病死亡占总死亡的44.4%。
  高血压是AS的启动因素 ,会加速AS的进展和增加心血管事件。因此抗AS治疗是决定高血压患者转归的重要因素。然而 ,过去往往强调积极降脂治疗可以改善内皮功能,降低心脑血管事件的发生。研究已经证实 ,积极的降压治疗同样可以预防心脑血管事件的发生。 2003年颁布的JNC7也指出 ,降压治疗可以使心衰的风险下降超过 50%,卒中的风险下降 35%~ 45%,心梗的风险下降 20%~25 %。
  不同的抗高血压药物在相同的降压效果下,对AS进程和心血管危险的作用不同,说明除通过降压效应起到抗AS作用外,一些可通过多种不同的途径发挥不同程度的抗AS作用。因此,抗高血压治疗在力争达标的前提下,兼顾药物的抗AS作用,对减少心脑血管事件,改善患者的预后有重要意义。现就二氢吡啶类(dihyyridines,DHPs)钙离子通道阻滞剂(CCB)和β受体阻滞剂(βB)这两类抗高血压药物的抗AS作用进行讨论。
⒈ CCB的抗AS作用
1.1 CCB 抗AS机理
  AS斑块形成原因十分复杂,但与细胞内Ca2+超载有密切相关。细胞内Ca2+可以促进蛋白质合成、血管平滑肌细胞增生,并促进平滑肌细胞有丝分裂。AS斑块中有大量钙沉积。钙离子拮抗剂(calcium antagonist, CA)是指具有选择性拮抗钙离子通道的作用,阻滞钙离子经细胞膜上的离子通道进入细胞内,从而减少细胞内钙离子浓度的一类药物。近20多年来,钙离子拮抗剂广泛用于高血压的治疗,在高血压治疗领域发挥重要的作用。CCB抗AS机制可能与下列因素有关:①CCB可以加速细胞内胆固醇酯水解,减少胆固醇在病变部位及巨噬细胞中沉积。② CCB有抗脂质过氧化作用,减少氧化型低密度脂蛋白(OXLDL)的形成,抑制单核细胞对脂质的摄取和刺激巨噬细胞释放脂质,减少动脉粥样斑块形成。③CCB通过阻止Ca2+内流,防止细胞内Ca2+超载,从而保护血管内皮细胞和防止泡沫细胞形成,同时也可减少粥样硬化斑块中Ca2+的沉积和细胞死亡。④Ca2+是血小板聚集的重要因子,CCB通过减少血小板中的Ca2+减少血小板聚集和减少血小板与血管壁的相互作用。⑤CCB通过抑制Ca2+内流可以抑制血管平滑肌增生和重构。上述5方面因素综合作用结果,抑制了AS斑块的发生和发展。
  AS斑块的形成是一个多阶段的过程,内皮功能紊乱既是斑块形成的启始阶段,也存在于心血管病的整个病理过程中。DHPs钙拮抗剂可能通过调节内皮依赖性血管舒张、降低内皮通透性和抑制白细胞粘附而改善内皮功能紊乱。由于内皮细胞仅含有极少数的钙离子通道,因此钙拮抗剂的保护作用不仅仅是通过阻断钙离子通道起作用,也通过细胞内的机制,如抑制蛋白激酶,提高血清超氧化物歧化酶的活性,减少LDL的氧化和平滑肌细胞的增殖 ,恢复内皮依赖性的血管舒张作用,降低TNF -α所刺激的细胞黏附分子的表达,改善内皮功能,,促进对血管的保护作用。长期应用DHPs钙拮抗剂能改善动脉的顺应性, 似乎具有超越降压作用以外的抗AS作用
1.2 CCB 抗AS临床试验
  二氢吡啶类(dihyyridines,DHPs)CCB有:硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisodipine)、贝尼地平(Benidipine)、依拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、等。动物实验证明,在胆固醇饲养的动物,DHPs类CCB能抑制多种动物(猴、兔、大鼠)的实验性AS斑块形成,降低斑块厚度和缩小斑块面积,但不影响血浆脂蛋白水平,对已形成的斑块无明显作用。CCB的抗AS作用已在多项大规模临床研究中得到证实。
1.2.1 改善预后
  CCB对血管保护作用已在多项大型的临床终点试验中获得证实,如INTACT、REGRESS、PREVENT、J -MICB、STONE、SYST -EUR、SYST -CHINA和STOP - 2研究提示 ,CCB可以使高血压病人的卒中和心血管事件风险降低 40%~ 60%。,其中 2003年降压治疗试验协作研究组 (BPLT协作组 )对 29项随机临床试验进行了前瞻性设计的综合分析 ,共纳入 162341例患者。结果显示 ,与安慰剂相比 , CCB可使各种心脑血管事件及死亡的相对危险性明显下降 ,具统计学意义。
  近年来,共有5个安慰剂对照的临床试验报告了二氢吡啶类CCB对心肌梗死的影响,它们分别是ACTION(n=7665)、NICOLE(n=819)、PREVENT(n=825)、CAMELOT(n=1318)以及IDNT(n=1136)等试验。ACTION试验是第一个应用长效二氢吡啶类药物治疗有症状的稳定型心绞痛患者的大规模、长期临床试验。与安慰剂组比较,硝苯地平控释片虽然未能减少主要效益终点事件的发生率,但是死亡、心血管病事件减少了11%(P=0.0012)而在其高血压亚组(有3,977 例高血压患者)分析中,一级终点事件风险减少了13%,P=0.015。PREVENT、CAMELOT以及IDNT是应用氨氯地平的三个CCB临床试验,结果显示,氨氯地平在平均降低收缩压5mmHg的情况下,心肌梗死的危险下降了31%。ASCOT-BPLA试验的初步结果表明,氨氯地平和培哚普利联合治疗可使总死亡和总的冠脉事件平均下降14%、卒中发生下降23%、心血管死亡下降24%、新发生的糖尿病下降32%,在改善临床预后方面优于既往推荐的β受体阻滞剂+利尿剂的标准治疗方案。证明氨氯地平可以减慢颈动脉斑块进展并降低心血管病发生率,。在冠状动脉成形术氨氯地平再狭窄研究(CAPARES)中,也观察到氨氯地平有类似的结果。
1.2.2 改善IMT
  B型超声测定颈动脉内膜-中层厚度(IMT)是早期发现血管壁粥样硬化病变的一种较成熟的方法,并且与心脑血管病事件有显著的相关性,已经成为许多临床试验的主要观察指标或中间终点。2006年,降压预防颈总动脉内中膜(IMT)增厚的综合分析显示,与安慰剂相比,各类降压药均可预防IMT增厚但作用强度不同;与利尿剂/β-B相比,CCB具有显著优势,治疗一年可多降低IMT增厚5μm;而ACEI与利尿剂/β-B相比则无显著差别。
在"国际硝苯地平每日一次干预高血压研究"(INSIGHT)的亚组研究中,242例患者按照试验计划完成了全部随访,并进行了至少5次右颈总动脉内、中膜厚度(IMT)的测量。硝苯地平组每日给予硝苯地平控释片(Adalat GITS)每日一片,对照组则用利尿剂(阿米洛利或双氢克尿噻),两组降压效果一致。结果两组IMT增厚进展速率有明显差异。利尿剂组IMT平均每年增厚0.0077mm,而硝苯地平组则只有0.0007mm(P=0.003)。显示硝苯地平可以显著阻断颈动脉IMT增厚的进展,而且ENCORE研究 I显示拜新同对冠状动脉钙化的影响也优于利尿剂组,提示拜新同有改善AS的作用。在日本多中心心血管疾病研究J-MIC)中对比了硝苯地平和ACE抑制剂减缓高血压患者冠脉疾病动脉粥样硬化损害进展的效果。研究结果显示硝苯地平比ACE抑制剂更能有效地防止动脉粥样硬化损害的进展(64% 对38%; p=0.009) 。在北欧前瞻随机评价血管作用的研究中(PREVENT),应用氨氯地平治疗可以使动脉内膜中膜厚度减少0.0126mm,而安慰剂组则增加0.033mm (p=0.007); 。
  ELSA研究是迄今为止全球规模最大的颈动脉IMT治疗终点试验 。2334例低危心血管事件的轻中度高血压病人,随机双盲给予拉西地平或阿替洛尔,随访4年,观察颈总动脉最大血管内膜-中层厚度(IMT),结果表明,与阿替洛尔相比,拉西地平可使颈动脉内膜─中层厚度的进展延缓40%~60%。钙拮抗剂组有19.8%的患者AS斑块有消退,而β受体阻滞剂组仅15.7%的患者其斑块有消退。提示钙拮抗剂延缓AS进程,其疗效比β受体阻滞剂好。2003年的欧洲高血压指南以ELSA研究为主要依据 ,将动脉壁增厚 (颈动脉IMT≥ 0. 9mm)和斑块的超声证据作为靶器官损害的指标 ,并将老年高血压、单纯收缩期高血压、心绞痛、外周血管疾病、颈动脉硬化和妊娠高血压列为二氢吡啶类CCB的优选或最佳适应证。
2. β-阻滞剂的抗AS作用
2.1β-阻滞剂的抗AS机理
  动物试验,β-阻滞剂可明显减缓冠脉粥样硬化进程,该作用并不依赖于血脂变化,而是通过降低心率和/或血压及心率血压乘积,对抗易损动脉处血流和血压异常的有害影响,从而减轻局部粥样硬化的发展。近期临床研究发现,?-受体阻滞剂美托洛尔在较低剂量范围内即具有直接的抗AS作用,其确切机理还不清楚。 
  β-阻滞剂可降低低密度脂蛋白胆固醇对多糖蛋白的亲合力,阻止脂质在动脉壁内沉积。Β阻滞剂尚可提高前列腺素合成,藉后者的扩血管、抗血栓形成及抗AS作用而减少动脉内膜纤维化及胆固醇聚集。另外,?-受体阻滞剂能阻断氧自由基对血管内皮细胞及平滑肌细胞的损伤、抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移,对抗血管损伤后新生内膜的形成。它不仅能阻止LDL的氧化修饰过程,而且还能抑制氧化修饰的LDL所介导的细胞毒作用。因此?-受体阻滞剂有可能作为防治AS和血管再造再狭窄的新药物。
2.2 β-阻滞剂抗AS临床试验
  BCAPS(β-blocker cholesterol-lowering asymptomatic plaque study)(无症状性斑块中应用β受体阻滞剂和降胆固醇研究)是Bo Hedblad进行的随机、双盲、安慰剂对照的单中心研究,共入选793名患者,分为四组:美托洛尔CR/XL组;氟伐他汀组;美托洛尔CR/XL和氟伐他汀联合应用组及安慰剂组。为期36个月,观察患者IMT的变化,包括颈总动脉 IMT平均值和IMT最大值,并记录死亡和心血管事件。 结果发现美托洛尔组的颈动脉窦内膜厚度增长速度减慢,18个月时为-0.058 mm/年,到36个月时为-0.023 mm/年 。氟伐他汀组在36个月时颈动脉内膜厚度的增长速度也有所下降(-0.009 mm/年)。 另外,在为期36个月的观察期间,美托洛尔组心肌梗塞和心脏病发作等心血管疾病发生率比氟伐他汀治疗组低(5:13)。治疗36个月,联合应用美托洛尔 CR/XL 和氟伐他汀的患者,两个颈动脉IMT指标均显著改善,这种改善优于单用美托洛尔CR/XL(-0.012 mm/y; 95% CI, -0.023 to -0.001; P=0.030;也优于单用氟伐他汀(-0.011 mm/y; 95% CI, -0.022 to -0.001; P=0.034)提示β-受体阻滞剂与他汀药物分别以不同的机制作用于动脉粥样硬化进程,两者合用具有叠加的抗AS效应。此研究首次发现美托洛尔CR/XL具有抗AS作用。显示beta-阻滞剂对无症状的颈动脉斑块的患者,能够阻断颈动脉IMT进展,影响动脉粥样硬化进程。
ELVA(美托洛尔CR/XL长期治疗对AS性疾病替代变量影响研究)也是一个对 92 例严重高胆固醇血症并右侧颈AS早期表现的男女患者的随机、双盲、空白对照的单中心研究,结果表明与安慰剂对照组相比,美托洛尔CR/XL明显降低第1年(0.08 mm vs 0.01 mm,p=0.004)和第3年(0.06 mm vs +0.03 mm,p=0.011)颈动脉膨大与颈总动脉内膜-中膜厚度各复合参数的进展速率。美托洛尔CR/XL治疗组的总胆固醇水平由9.4 mmol/l 降至6.4 mmol/l,安慰剂对照组则由8.6 mmol/l降至6.4 mmol/l。此外国内外目前较多研究证实具有α/β阻滞作用的卡维地洛(达利全)全面阻滞α2、β1 和β2受体,有效抗衡增强的交感活性 可预防心绞痛发作和心梗后恶性心脏事件发生。同时其独特的抗氧化抗增殖作用可抑制血管平滑肌细胞增殖,减慢动脉粥样硬化形成进程. 国内一项美托洛尔与卡维地洛抑制家兔动脉粥样硬化进程的研究,比较了美托洛尔与卡维地洛两种β受体阻断对家兔动脉粥样硬化进程的影响, 将18 只雄兔分为高脂组、高脂+ 美托洛尔组[10 mg/ (kg·d) ]和高脂+ 卡维地洛组[10 mg/ (kg·d) ] ,每组6 只。三组给予相应处理1 周后,施以腹主动脉球囊损伤术,并继续相应处理10 周。6 只家兔给予正常饮食并施以假手术作为正常对照。实验结束时,测定血清总胆固醇、血清丙二醛和血浆超氧化物歧化酶,并取腹主动脉标本行组织学检查。结果发现,与正常对照组相比,高脂组动脉内膜明显增厚,血清总胆固醇和血清丙二醛明显升高,而血浆超氧化物歧化酶明显降低( P < 0. 01) 。与高脂组相比,两种β受体阻断剂在所用剂量内均未对血脂产生显著性影响。卡维地洛明显降低血清丙二醛和升高血浆超氧化物歧化酶水平( P < 0. 05) ,但美托洛尔未对此两项指标产生明显影响。美托洛尔与卡维地洛均显著抑制动脉内膜增生( P < 0. 01) ,但卡维地洛较美托洛尔抑制作用更明显 ( P < 0. 05) 。结果提示,卡维地洛较美托洛尔有更强的抑制家兔动脉粥样硬化形成的作用,其机制可能在于卡维地洛除β受体阻断作用外还具有抗氧化作用。
  总之,β-受体阻滞剂可以阻断或延缓动脉粥样硬化进展,降低猝死和心血管事件的危险。但b-受体阻滞剂的应用要选择好优势人群如:与DHP-CCB和噻嗪类利尿剂联合治疗中重型高血压;合并冠心病心绞痛或心肌梗死史;合并慢性充血性心力衰竭、舒张功能不全;伴有高动力循环,高交感活性,静息心率较快的中、青年高血压;不能耐受ACEI和ARB的年轻患者、妊娠妇女 ;体力和运动应激高血压、隐蔽性高血压或伴有震颤,偏头痛患者;事业繁忙、精神紧张或焦虑患者。
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    2007/9/20 17:33:47     访问数:2059
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大家都在说       发表留言

2007/10/8 20:44:49
李喜斌:感谢范老师,十五年前即发现许多患者用以上两类比较理想,而今受点悟……
2007/10/1 17:30:51
纪求尚:既然高血压是AS发生与发展的重要因子,降压达标是硬道理。
2007/10/1 17:29:07
罗景云:以前总是强调阿司匹林及ACEI(ARB)的抗AS作用,不知道这5种药物抗AS的强度差异如何?
2007/9/25 11:32:44
石厚平:很好,该文有理有据地阐明了这两类抗高血压药在降压的同时所带来的实实在在的好处
2007/9/22 16:56:52
王恒录:不错,增添了新知识.
2007/9/21 16:31:33
王仁友:verygood!
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