血管瘤及血管畸形增殖机制及治疗进展

  血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤[1~4],由于所观察的人群及年龄段不同,血管瘤的发病率有很大的差异,通常在1%~2%之间[5~6]。不同种族、性别及家族史的存在与否都影响着血管瘤的发病率,高加索人的发病率高于有色人种的发病率[7];女性婴幼儿的发病率是男性的3~5倍[8~9];一般认为血管瘤无家族性,但在10%的患儿中,其父母有血管瘤病史[2]。此外,出生时低体重的婴幼儿比正常体重的婴幼儿发病率高。血管瘤大多数位于头面颈部,位置比较表浅,也有不少发生在粘膜、肌肉、骨骼组织及内脏。它们不仅影响着人体的美观,还影响生理功能甚至危及生命,给患者及其家属造成了痛苦,也给医务工作者带来了挑战。近年来随着血管瘤研究的不断深入,对不同血管的病变本质分类、发病机制及诊治方面都取得了一定的进展。

   1 分类

  传统形态学分类将血管瘤分为毛细血管瘤、海绵状血管瘤、蔓状血管瘤和混合型血管瘤,其中毛细血管瘤又进一步分为葡萄酒色斑和草莓状血管瘤。这种分类方式将临床表现作为分类依据,没有根椐细胞生物学特性进行区别,它给治疗方式的选择带来混乱。因为这一分类的同一类疾病中有些血管病变可以自然消退,不需要任何干预,有些血管病变则需尽早治疗。这种分类国内外基本上已被淘汰。

  1982年,Mulliken和Glowacki[10]根椐血管病变的临床表现及组织学特点将其分两大类,即血管瘤和血管畸形。血管瘤通常出生时不存在,大多数发生在出生后1个月内,他们生长很快(增生期),增长到一定程度之后变得稳定(稳定期),稳定期之后接着是缓慢的,但通常是完全的消退(消退期)。组织学特点是:在增生期内皮细胞增生伴有或不伴有血管腔,肥大细胞数目增加;在消退期,纤维化、脂肪浸润、细胞构成下降以及正常的肥大细胞计数是其特征。血管瘤发病率男女比例为1∶3~5。血管畸形通常出生时即已存在,它的增长速度和身体的发育成比例,不会自动消退。它是异常血管的集聚,这些异常血管有正常的内皮结构和正常的肥大细胞计数。其受累的成分可以是动脉、毛细血管、静脉或这三种成分的任何组合。也就是说血管畸形可以是动脉畸形、毛细血管畸形、静脉畸形或混合血管畸形。血管畸形在外伤或激素水平发生改变的情况下,比如在青春期或妊娠时,由于栓塞、扩张或新生的动静脉交通支的产生,会自发增大,特别是那些高流量的血管畸形。血管畸形的发病率男女比例为1∶1。这种将血管病变简单分为血管瘤和血管畸形容易被人们接受,在临床上应用起来也较方便,但不够全面。某些病例怎么处理、什么时候处理不能作出回答。

  为了更好地选择治疗方法及治疗时机,Jackson[9]等根据血管病变的临床表现、组织学特点和血流动力学的不同将其分为毛细血管瘤、血管畸形以及淋巴管畸形(淋巴静脉畸形),其中血管畸形又进一步分为低流量血管畸形(静脉畸形)和高流量血管畸形(动静脉畸形),高流量血管畸形再分为低度分流的高流量血管畸形和高度分流的高流量血管畸形。这种分类方法使得治疗过程中能够根据畸形血管的血流特征,选择最合适的治疗方法。

  此外,Kaplan[11]等在77例小儿唇血管瘤的研究中发现,这些小的表浅毛细血管病变在组织学和毛细血管瘤一致,但它和大多数的毛细血瘤和血管畸形不一样,它们不会随身体的发育而增大,也不像毛细血管瘤到一定的年龄段自动消退,它没有血管那样的女性发病占优势。这些血管病变的直径大多数在0.5~5mm,分布在上下唇的靠近正常皮肤的红唇区,表面光滑或略为高起,大多数边界清楚,颜色有的为红色,有的为蓝色,有的为紫色。基于上述这些特点,建议将之单独分类。

  2 发病机制

  血管瘤是血管生长及修复的紊乱,其主要的特征是毛细血管的内皮细胞增生[12]。到目前为止,其确切的发病机制仍不清楚。Cheung[2]等对118对双胞胎进行追踪研究,这118对双胞胎中40对是单合子,78对是双合子,在相同性别的双胞胎中女性 62对,男性25对,单合子双胞胎血管瘤发生的一致性与双合子双胞胎血管瘤发生的一致性相比,无显著差异,这就表明遗传因素在血管瘤的发生发展中不是起主要作用。

  血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)又称为血管渗透性因子(vascular permeability factor, VPF),是一种分子量为40~45kD的分泌性糖蛋白。由于血管内皮生长因子信使RNA(mRNA)的剪接方式不同,存在五种VEGF变异体,变异体根椐氨基酸的长短依次命名为VEGF 206、VEGF 189、VEGF 165、VEGF 145及VEGF 121。VEGF具有以下生物学作用:①VEGF是一种内皮细胞的特异性有丝分裂原,在体外可促进内皮细胞生长,在体内可诱导血管发生;②VEGF可以提高血管的通透性,引起血浆蛋白(包括纤维蛋白原)外渗;③VEGF可以改变细胞外基质,使其更利于血管的生长。现已发现人类内皮细胞上存在两种受体(VEGFRs),一种是fms样酷氨酸激酶(fms-like tyrosin kinase, flt);另一种是含激酶插入功能区受体( kinase insert domain-containing receptor, KDR)。VEGF及VEGFRs在血管形成中扮演着十分重要而机理不清的作用。Chang等[6]用免疫组化和原位杂交的方法分别检测了增生期血管瘤标本和消退期血管瘤标本中的VEGF及VEGFmRNA,发现增生血管瘤的VEGF及VEGFmRNA的表达都高于消退期血管瘤,VEGF及VEGFmRNA与血管瘤的血管增生有密切关系。

  碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)是一种较为公认的自分泌血管形成因子[13],研究发现它与血管瘤的形成也有密切关系。它一方面可以直接刺激新生血管的形成;另一方面它也可以诱导VEGF的分泌。Dosquet等[14]在比较增生期血管瘤病人、血管畸形病人以及正常婴幼儿尿中的bFGF时发现,增生期血管病人尿中bFGF水平是增高的,而血管畸形病人以及正常婴幼儿尿中bFGF是正常的,尿中bFGF的分析对鉴别血管瘤和血管畸形以及治疗过程中的追踪观察都有十分重要的意义。Chang等[6]在分析血管瘤的bFGF以及bFGFmRNA时,得到了与VEGF和VEGFmRNA相同的结果,即增生期血管瘤病人的bFGF及bFGFmRNA的表达高于消退期血管瘤病人。

  血管畸形中的血管内皮细胞和血管瘤的血管内皮细胞不一样,它不具备摄取125I标记的胸苷的能力,是成熟型,因而不具有增殖能力,与血管增殖有关的生长因子在血管畸形中不表达。而细胞凋亡抑制基因bcl-2在血管畸形病人中表达增高,它一方面通过增加血管内皮细胞对多种促凋亡因素的抗性;另一方面通过抑制血管内皮细胞凋亡,从而导致血管内皮细胞堆积而发生肿瘤。Razon等[15]在16个血管标本中用TUNEL分析来检测凋亡细胞,用ki 67抗原来检测分裂细胞,发现凋亡过程在血管的增生期较慢,而血管的消退期凋亡的速度增加了5倍,这一发现说明婴幼儿出生的第二年开始凋亡的增快可以抵消血管瘤细胞的增生,它和血管瘤的自然消退有关。

  3 治疗

  由于血管瘤及血管畸形的种类较多,它们确切的发病机制不清,对其缺乏一种特异的治疗方法。因此许多治疗方法相继产生,它们的适应证和治疗效果有的尚需进一步观察。

  3.1 等待转归 血管瘤通常在出生后1个月内出现,之后有3~9个月的增长期,接下来是个缓慢的,但是完全的、必然的消退期。通常在5岁时病变消退50%,在7岁时消退70%,一直到10~12岁之前,仍有不断的改善,血管瘤消退的比率似乎和部位、大小、性别、种族以及增生期的长短无关[1,6]。消退之后50%的病人可以恢复正常的皮肤,只有少部分病人会留下永久的改变,包括血管扩张、皮肤萎缩、皱褶、下垂、纤维脂肪残留以及瘢痕。消退开始的时间发生越早,消退就越彻底。基于这些事实,很多学者主张对不影响功能且没出现并发症的血管瘤不作任何干预,让其走完自然过程,充分利用其自然消退这一特点[16]。

  3.2 激素治疗 血管瘤出现以下情况时适宜积极激素治疗:①功能部位的阻塞,如耳、鼻、口腔、眼等,组织破坏或变形、严重出血、高输出量的心衰以及呼衰;②面部血管瘤出于美容考虑;③生殖部位血管瘤为了避免溃疡的高发等,就要采取措施予以治疗。全身性使用激素被认为是第一线治疗方案。激素治疗血管瘤其机理是阻止血管内皮细胞增生、导致早期消退,因此治疗时应选择血管瘤增生期。通常使用4mg/kg体重的泼尼松隔日早上顿服。共8周,以后每周减量一半,多数可给药2~3个疗程,每个疗程之后间隔4~6周。口服激素的治疗效果相差很大,大约30%的病人作用显著,30%~40%的病人疗效不确切,另有30%的病人即使加大剂量也无效。口服激素如果注意使用,产生的副作用很小[17]。

  3.3 干扰素治疗 大剂量的皮质激素是控制严重血管瘤的主要方法,然而只有2/3的严重血管瘤对激素敏感[18]。而干扰素对于激素耐药的和巨大危及生命的血管瘤来说是一种很好的选择[19]。干扰素α-2a 已成功地用来治疗威胁生命的血管瘤,其可能是通过抗血管形成而发挥作用[19],也有学者认为干扰素对血管瘤的治疗作用是建立在血管内皮细胞凋亡的基础上[12]。干扰素治疗通常是经皮下注射300万/m2体表面积/天,达12个月之久。干扰素α-2a作为血管瘤的二线药,其治疗效果具有不可预测性。其副作用包括中度发热、不适、中性粒细胞减少、头痛以及肝脏转氨酶升高。然而这些并发症是可逆的,一旦治疗中止,症状即消失。有的报道指出干扰素α-2a 治疗过程中,会出现痉挛性双侧瘫痪,因此治疗之前应进行神经系统和发育的评估。治疗过程中和治疗后应定期评估。Chang等[20]主张干扰素治疗过程中测尿中bFGF来监测治疗反应,尿中bFGF的减少和血管瘤的退化是相关的,检测尿中的bFGF可以作为监测治疗的客观指标。

  3.4 栓塞治疗 对于非常严重的血管瘤及血管畸形而又不能手术的病人、出血严重的病人、手术不能达到的部位以及其它方法无效的病人都可以考虑用栓塞治疗。尽管这一技术是高度专业化并且很困难,但仍有很多成功的报道。栓塞疗法可以单独使用或者术前使用,以减少手术范围。栓塞疗法之后紧接着切除或次全切除病变,用带血供的皮瓣进行修复创面,对于高血流量的血管畸形来说,这是最佳的治疗方案[9,21]。栓塞治疗的风险包括非目的血管栓塞、败血症、视力丧失、大块组织坏死。

  3.5 激光治疗 脉冲染料激光(pulsed dye lasers)仅仅对厚度低于5mm的浅表血管瘤及血管畸形有效,因为这种激光的穿透能力仅仅是0.75~1mm之间。Vanwijck等[22]认为脉冲染料激光对毛细血管畸形的治疗十分有效。 Gosepath等[23]认为脉冲染料激光是一种安全、有效的治疗方法,发生瘢痕的危险性小。 Yttrium aluminum garnet laser (YAG laser)所凝固的组织超过5mm厚度,对较深的血管病变有效。Dummer等[24]用YAG激光治疗42例血管病变病人,1例病人完全消退,11例病人有非常好的效果(>80%消退),2 例病人有好的效果(>51%~75%消退)。激光治疗血管病变,其作用原理是依赖选择性光热作用。激光治疗的副作用包括:脉冲染料激光治疗时患者较疼痛,术后有时留下大片紫癜;YAG激光治疗时产生瘢痕的风险较大,因此只有在增生很快或出现并发症的血管瘤才使用这种激光。

  3.6 手术治疗 由于大多数血管瘤会自然消退,且消退后多数患者出现正常或基本正常的皮肤,因此传统观念上人们对血管瘤的治疗趋于保守。然而,有的学者观察到长时间的血管病变给患者及家属带来了巨大心理创伤,有一4岁女孩竟试图用剪刀切除她鼻尖上的血管瘤[25],因此他们倾向于更激进的手术治疗。且有的学者认为手术的干预能加快血管瘤的消退[26]。对于局限的、能直接缝合的小病灶可以在消退之前进行外科切除,即使是出生后不久的婴幼儿也可以考虑。血管瘤消退后,遗留下的纤维脂肪组织、疏松组织或瘢痕皮肤都是手术适应证。高流量的血管畸形(蔓状血管瘤)传统的治疗方法是先行栓塞,尔后进行彻底切除并修复,这对于大的血管畸形是不可行的;多次部分切除由于周围小血管瘘形成新的动静脉分流,很容易复发;利用良好血管化的肌肉瓣修复高流量的血管畸形术后创面,既使在未完全切除的情况下,也能使创面不出血、无杂音,取得长期的减轻症状的效果,这是由于这一良好血管化皮瓣起着调节作用(regulating flap)[27],对于蔓状血管瘤的治疗,这是目前来说比较好的治疗方法。

  其它还有很多治疗方法,如光凝疗法、光动力学治疗[28]、电栓塞治疗等,只要合理地选择适应证,都能取得一定的治疗效果。

  放射治疗及冷冻治疗曾经在临床上用过,由于放射治疗产生继发性新生物、放射性溃疡以及骨发育不良,冷冻治疗出现较严重的瘢痕、萎缩或者色泽变化,因此目前不再推荐使用这二种方法。

  4 问题及展望

  血管瘤及血管畸形类型较多,其确切的发病机制不清,目前只是注意到与某些因素有关,像血管内皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、内皮细胞的凋亡等。它的治疗方法很多,但没有一种方法十分理想。随着对血管瘤及血管畸形研究的加深,其形成的机理将被揭秘,新的有效治疗方法基因治疗将产生,如以VEGF及其受体或bFGF及其受体为靶向制备相应抑制剂或拮抗剂;采用不同方法,通过多种途经,遏制VEGF及bFGF合成与分泌;或阻止VEGF、bFGF与其受体结合;或抑制VEGF受体、bFGF受体的表达,从而抑制血管瘤增生形成。我们也可以用细胞因子等方法使bal-2表达降低,诱发堆积的血管内皮细胞凋亡,从而使血管畸形消失。

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    2006/10/30 15:50:21     访问数:416
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大家都在说       发表留言

2006/11/16 23:07:04
f117a:大部分是要手术才行!!!
2006/11/14 18:30:16
李朝辉:革命尚未成功,同志仍需努力.
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