危重患者的代谢支持:19年的一项共识

作者:邓彪[1] 
单位:湖南常德市第一中医医院[1]

引言

  在过去的十年中,基于前瞻性随机对照试验(RCTs)的新发现和临床证据,随着研究的进展,对重大疾病相关代谢变化的理解也在不断发展。在这篇综述中,我们讨论了这些最近的发现对危重病人日常治疗的影响,重点关注营养作为代谢治疗的基石。将临床试验数据整合到单独的患者治疗中是很复杂的,因此我们试图将问题归为离散的,与临床相关的问题,但是要认识到某些方面将不可避免地属于多个类别。


问题1:代谢治疗临床试验的结果是否应该更多地以患者为中心?

  医学进步使疾病严重程度较高的老年和体弱患者获得了比过去更有效的治疗。由于许多重症监护病房幸存者的轨迹具有长期下降的特征,作为临床试验结果的存活是不够的;功能性的、以患者为中心的结果,如生活质量和身体/认知功能良好的年份,也需要评估。在170份发表的危重病人营养治疗的RCT中,最常见的主要终点是营养相关并发症,其次是死亡率和住院时间。在次要终点中,功能性和/或长期终点并不常见。使用功能结果进行比较有效性研究对于重症监护室营养干预来说可能是困难的,原因有几个,包括这些终点难以客观地定义,并且当前基线状况往往没有量化。不应低估将科学研究结果纳入患者治疗中任务的复杂性;在随机营养试验以及荟萃分析和其他队列研究中比较对照组和干预组可能特别具有挑战性。对患者群体能够更好地验证和标准化身体机能的结果是需要的。危重疾病的一个关键特征是肌肉质量的大量损失超过了仅因固定而导致的损失。肌肉质量的减少预示着过去ICU长期停留者的高死亡率,并且在今天仍然很重要,但不再与死亡率直接相关,而与自主功能有关。相关的肌肉减少是康复过程缓慢的主要原因。因此,当代谢干预旨在减轻肌肉质量或瘦体重的损失时,大多数研究缺乏功能数据是令人遗憾的。新的非侵入性技术可能有助于监测肌肉萎缩。在当前的风险评分中,虚弱性也没有得到足够的体现(如APACHE,SAPS),并且虚弱性的测量还需要进一步的开发和验证。


  ICU营养研究中的另一个问题是在危重疾病的最初几周内进行营养干预与几个月后记录的结果之间的时间跨度。因为ICU的病人在医院的停留时间可能至少是他们在重症监护室停留时间的两倍,所以恢复期的治疗和随访期间以病人为导向的结果评估至关重要。在ICU住院期间给予的营养疗法在医院或甚至ICU出院后立即中断并不罕见,营养不良可能会持续甚至恶化。更好地记录从研究开始到研究终点的营养持续情况将大大有利于这些研究的有效性。


问题2:我们已经充分描述了潜在的生物化学特征了吗?

  大约100年前,David Cuthbertson和Francis Moore描述了一种针对急性疾病的代谢反应的三相模型;早期急性期以不稳定性、对合成代谢刺激的抵抗和代谢降低为特征,随后是在ICU和ICU后的分解代谢阶段,最后是恢复阶段,即合成代谢阶段。这个模型的许多基本原则仍然是正确的。认为营养治疗在这些不同阶段应该有所不同是合理的。或由于三个阶段中每个阶段的持续时间因人而异,这是由于出现疾病或受伤的情况不同(例如,创伤患者的静息代谢率高于外科或内科患者)以及不同的患者年龄和体重 ,应根据患者在特定时间点的代谢状况进行调整。面临的挑战是如何在单个患者中检测和定义这些特征,以及如何相应地调整营养研究的规程。代谢组学是对生物系统中代谢物的识别和量化,是一种有希望的方法,通过其代谢特征来表征患者,识别临床风险预测因子,对疾病严重程度进行分层,增加对疾病机制的理解,以及检查对治疗或干预的反应。代谢组学主要关注代谢的最终产物,可在器官水平上测量,或更常见地在血液中测量。脓毒症的代谢组学研究已经开始表征危重疾病严重程度和预后的生化特征。然而,小样本量、单一时间点、样本处理、分析精度、代谢物可变性、代谢物浓度跨度大以及多重假设检验的潜在错误等问题目前限制了这种方法的适用性。此外,危重症是各种不同病因的综合征的集合,缺乏明确的诊断;这使代谢特征复杂化。从根本上说,即使是最先进的观察性研究也无法将对严重疾病的适应性代谢反应与造成持续伤害的反应区分开。通过与质谱和生物信息学领域的专家合作,并在数据分析中包括临床参数,同时针对每个样品中的代谢物进行多次检测,可以提高数据质量。通过整合生物标志物数据和测量多个时间点和干预后的代谢物变化,可以增强发现。使用更大的样本量和使用简单的复制队列可以提高通用性。多组学技术(代谢组学,转录组学,表观基因组学,基因组学)在现有生物存储库和介入试验中的未来应用可能会促进针对重大疾病的重点研究,这可能会揭示潜在的新机制,诊断和治疗机会。当组学技术与生物信息学相结合可能能够确定可能受到影响和指导的新机制或途径时,需要进行机理研究来验证它们。


问题3:自噬的相关性?

  应激期间的细胞代谢发生变化,有利于向重要器官而非脂肪和肌肉输送能量和必需的代谢物质,从而增加了生存机会。对严重疾病的神经内分泌反应以糖原异生,糖原分解和伴随的胰岛素抵抗增强为特征,在严重疾病中可导致高血糖症。危重疾病会大大增加氧化应激,导致脂质和蛋白质氧化,进而导致DNA损伤。随后的DNA损伤反应被记录下来以保护细胞,细胞受到不同磷酸化和泛素化的调节。严重的危重疾病相关的线粒体功能障碍导致ATP耗竭,这种耗竭被认为是导致器官功能障碍的原因之一。自噬对维持细胞和线粒体功能很重要,是应激过程中细胞代谢改变的另一个方面。高度保守的自噬途径降解细胞浆成分和受损细胞器,并回收长寿和受损蛋白质。自噬几乎在所有细胞中都以低水平存在,对细胞的完整性和功能至关重要。危重病在某种程度上是自噬缺陷表型。饥饿,氧化应激和感染会刺激自噬,营养素、胰岛素治疗和其他药物治疗会抑制自噬。营养缺乏引起的自噬引发了一个争议性的问题,即摄食策略是否应该考虑自噬的激活和抑制。事实上,外源营养素对自噬的进一步抑制可能解释为什么某些强化医学营养策略(特别是氨基酸)导致恢复延迟或损害,如在一些危重成人和儿童的介入性营养试验中观察到的那样。此外,抑制自噬不太可能是解释早期强化喂养导致感染发生率增加甚至死亡率增加的唯一机制。


图1 自噬、代谢体、微生物体-内源和外源底物的相互作用


问题4:肠功能障碍有多重要?

  肠道功能障碍是由于对严重疾病的急性胃肠道损伤而引起的,并且常常与肠内营养物质的有效输送受损有关。重症患者的肠道功能障碍包括肠动力障碍,进食不耐受,小肠大量营养素吸收减少以及排便改变,导致便秘或腹泻。肠运动障碍(胃排空不良、肠收缩力改变)在危重患者中很常见,并因腹内高压/间隔室综合征、正压通气、高剂量儿茶酚胺、静脉麻醉药和液体超载而加剧。肠道运动障碍、肠道微生物群变化(见下一节)和胰腺功能不全导致肠腔消化异常,从而导致严重疾病时小肠因无法吸收大量营养物而受损。这种吸收受损可能导致营养不良和临床症状,包括腹胀、疼痛和腹泻。此外,小肠营养吸收改变了刷状缘酶消化、营养转运和肠系膜血流中涉及的粘膜因素。在ICU中,糖类吸收失调的特点是小肠葡萄糖转运体的数量减少,氨基酸和脂肪吸收也减弱了。十二指肠或空肠喂养对养分与胃分泌物之间的相互作用以及大量营养素和维生素的吸收的影响尚未得到广泛研究,而幽门后喂养降低肺炎的发生率尚有争议。使用促动剂(红霉素、甲氧氯普胺)可显著减少喂养不耐受和高残留胃体积的风险。然而,对肠内喂养的不耐受,特别是在危重疾病的早期,可能被认为是一种适应性反应,这可能会挑战急性期完全早期肠内营养的经典教条。在该领域进行临床试验的一个关键问题是肠道功能障碍难以客观评估。顺序器官衰竭评估(SOFA)的开发人员指出了这一点,尽管他们将肠道功能障碍视为“非常重要”,但仍选择不将其纳入评分中。肠型脂肪酸结合蛋白(I-FABP)可能是肠细胞损伤的潜在标志。


问题5:肠道微生物群对急性疾病患者有多重要?

  肠道微生物群在维持体内平衡方面扮演着越来越重要的角色。共生生物与肠上皮和表观遗传学水平上的模式识别受体之间的交互信号维持粘膜防御、共生和适当免疫反应的所有方面。微生物群介导的代谢物分泌和信号可能进一步驱动这种交互作用,深刻地影响(病理)生理学,包括内分泌、代谢和神经系统功能,这是严重疾病的原因和结果。与微生物组相关的代谢物水平和活性的改变与越来越多疾病的发病机理有关。在危急疾病中,微生物群经历多样性的丧失,称为生物失调,位点特异性的丧失,关键的潜在有益共生生物的丧失,以及向优势病原体(“病理生物分子”)的转移,此类变化与不良结果相关,微生物多样性的不同模式可以用作预后价值的个性化生物标志物。


  肠内营养有望摆脱危重的管腔营养缺乏条件,从而在危重疾病中保持微生物组的多样性,并可能对微生物组介导的代谢产物产生积极影响。益生菌也可以改善微生物群的恢复和结果,如最近的META分析数据所示,这些数据的局限性包括在大多数进行的试验中缺乏一致的益生菌菌株或剂量,还需要足够有力的试验。通过改变微生物生态学和恢复微生物组多样性,粪便微生物群移植可能是这些患者的一种新的治疗策略。尽管粪便移植激活病原体的免疫清除,恢复隐窝共生微生物,建立干细胞再生能力,并抑制炎症,但危重患者的文献很少。当肠道屏障失效时,也有可能造成伤害,因此粪便移植目前不应在良好可控的研究或试验之外进行。


问题6:个性化管理是什么意思?

  提供充足的营养在走向个体化治疗和发展精准重症监护医学的过程中起着重要的作用(图2)。然而,为了能够实现这一点,我们需要工具来监测个体患者的需求、从而确定给定营养的潜力以及对喂养的耐受性。然而,除了原有的胰岛素需求和能量消耗的测量外,床边只有少数代谢功能和营养的生化标记物,最显著的是葡萄糖、甘油三酯、尿素、乳酸盐、电解质(PO4、镁、钾)和氧利用率(PaCo2、VO2和VCO2)。目前还没有评估代谢和营养更具体方面的工具,如蛋白质需求。能量消耗可以使用间接量热法在个体患者中测量。现代设备精度高,使用方便,而大量的估算能源消耗的公式则不那么可靠。然而,尽管间接热量测定在中等FiO2的机械通气患者中很容易进行,但在需要使用口罩、口罩或头罩的自主呼吸患者中更具挑战性,其中氧气补充的使用是一个问题。无论怎样,间接量热法是在日常临床实践中测量患者实际能量消耗的唯一可用工具,用来制定营养治疗方案。利用间接量热法进行的一些研究表明,通过个体化营养,可以减少感染性并发症并节省成本。然而,到目前为止,这种个体化喂养还没有在的有足够循证依据的RCT试验中进行试验。在将测量到的能量消耗水平转化为营养治疗的热量指标时,必须谨慎。在危重病期间,外源营养不能抑制内源性底物动员,这与危重病中的胰岛素抵抗密切相关。如果输送的营养能量等于测量的能量消耗,这种现象可能导致“过量喂养”;因此,监测患者的代谢耐受性是合理的,以避免过度喂养或再喂养,特别是在急性期。不幸的是,目前尚没有良好的标记物表明动员的内源性底物的量或这种特殊的代谢变化持续多长时间。事实证明,再喂养低磷酸盐血症与不良预后有关,即使纠正了低磷血症,在急性期的热量摄入仍超过热量目标的50%,另一个值得关注的问题是描述热量摄入与观察结果之间关系的U型曲线。值得注意的是,观察数据表明,摄入大于80%能量消耗与较高的死亡率有关,尽管最近的大RCT并未显示22至30kcal/kg/24h之间的死亡率差异。

图2危重代谢治疗和个体化营养的营养策略的应用和预后预测


问题7:允许性喂养不足是否相关?

  低热卡或允许性喂养不足被定义为每日提供所需能量<消耗热量的40-60%。现有的RCTs显示,允许性喂养不足对死亡率没有影响,对功能结果的影响不一致,但也没有危害。营养喂养被定义为通过肠内途径提供20kcal/h小时至500kcal/d。使用营养性或最小限度的肠内喂养可能会有好处,包括保留肠上皮,增强刷状边界酶分泌,增强免疫功能,保留上皮紧密细胞连接和有限的细菌移位。然而,就以死亡率为终点而言,该领域最近的大型随机对照试验没有显示出肠内营养优于肠外营养或中等热量摄入优于高热量。值得注意的是,这些研究都没有测量能量消耗来建立热量目标。随着世界各地肥胖症发病率的增加,更好地了解肥胖危重患者的适当营养治疗是至关重要的。肥胖患者似乎与瘦患者不同,许多研究反复表明更好的存活率,尽管这种“肥胖悖论”的原因尚不清楚。营养状况的调整消除了肥胖患者所见的改善的生存关联,而营养不良的肥胖患者没有生存优势。现有文献对肥胖患者低热量(允许的)高蛋白饮食策略的研究,并没有得到方法上合理和充分支持的试验的充分证实。


问题8:我们如何定义蛋白质需求?

  观察性研究表明,对健康人群所推荐的每日蛋白质摄入量不足以满足危重病人的需要。因此,所有现行指南都建议危重病人摄入更高的蛋白质,从1.2-2.0g/kg/d到0.80g/kg/d不等,尽管这些推荐所基于的循证依据都十分薄弱。当使用24小时氮平衡作为终点时,建议蛋白质含量大于2.0克/千克/天,然而,在前瞻性随机试验中,蛋白质剂量> 1.2g/kg/天不能提供更好的7天氮平衡,也不能改善以患者为中心的结果。在使用观察性登记的研究和选定的队列中,高蛋白摄入与存活率的提高相关联。营养不良或营养风险的回顾性分类产生了这样的假设,即高蛋白摄入在这些人群中可能特别有利。然而,几个小的随机对照试验没有显示高蛋白的益处。相反,对其他随机对照试验的观察性研究和事后分析表明,高蛋白摄入,特别是在危急疾病的急性期,可能是有害的,这是现有准则和专家意见分歧最大的领域。


  我们迫切需要更深入地了解蛋白质合成和分解的动力学,这与危重疾病的阶段和注射氨基酸/蛋白质的剂量有关。如前所述,氮平衡可能不是滴定量或时间模式的理想替代物。利用同位素标记的氨基酸来测量全身净蛋白平衡,可以在这种情况下提供明确的信息,可以测量氨基酸氧化,然后重复以形成时间模式。为了正确估计摄入对中心氨基酸库的贡献,当给予肠内营养时,测量肠内氨基酸从肠内的实际摄入是很重要的,在蛋白质动力学计算中忽略氨基酸的中心库可能会严重混淆结果。使用这种技术的小型研究将使我们能够确定危重病人利用营养蛋白和氨基酸的潜力。这些研究因为在危重疾病中人类生理更贴合,可能有助于设计更“成功”的大型介入营养试验。蛋白质摄入与急性期和康复期身体活动的影响也需要进一步研究


问题9:具体的营养成分呢?

  个体化营养方法也适用于微量营养素,尤其是那些无法节约和再利用的微量营养素。补充微量营养素以确保足够的每日膳食摄入量(如健康受试者推荐的经典策略)必须与高剂量提供微量营养素的效果(药理学方法)相区别。后一种方法得到了广泛的研究,其中大的RCT没有显示药物治疗的有益结果。使用免疫调节微营养素,如谷氨酸和鱼油,改变发病率和死亡率是有争议的。然而,在进行的研究中注意到剂量、时间、持续时间、微量营养素的单一或混合使用以及危重病人的目标人群的变化,这一主题仍然很有意义。对于几种营养素,已知低浓度会导致不利的结果,但通常尚不清楚这是否与缺乏有关,或者营养素水平是否是严重程度的生物标志物。例如,维生素C不能在人体内合成,在危重疾病中消耗增加。肠道吸收受到限制,回收利用受到损害,维生素C血浆浓度的测定很少,单中心研究报告说,维生素C的药理学剂量有很大的益处,这需要确认。精心设计的正在进行的维生素C,维生素D和硒的微量营养素试验[NCT02106975,NTC03333278, NCT03096314, NCT03188796, NCT02002247],将进一步增进我们对特定营养素输送的理解,并有可能改变我们对重症患者营养的方法。还有一些内源性底物可能对治疗有影响,需要在特殊情况下加以考虑。饥饿时,酮可以为大脑提供高达50%至70%的能量,有报道称口服酮补充剂在神经系统疾病中具有有益效果,有关于在神经疾病中口服补充酮或在动物模型中静脉注射酮溶液的有益效果的报道。目前,没有商业上可用的静脉酮制剂。


  血乳酸水平被认为是氧利用率改变的一个强有力的生物标志物,主要反映局部缺氧的微循环受损。然而,对于高乳酸血症还有其他几种解释,如需氧糖酵解增加、儿茶酚胺的作用以及通常作为肝功能受损结果的清除率降低。测量丙酮酸浓度以确定乳酸盐/丙酮酸盐的比例可以帮助区分乳酸盐的来源,但是尚无可靠的丙酮酸盐分析方法。内源性乳酸和外源性乳酸都能成为几个器官(大脑、心脏、肌肉)在关键代谢情况下的首选能量来源。乳酸钠输注后,心脏手术和急性心力衰竭患者的心输出量和氧合情况有所改善。有趣的是,乳酸对大脑代谢的贡献高达60%。高渗性乳酸疗法可降低脑谷氨酸和颅内压(ICP),并增加脑外伤患者的细胞外丙酮酸和葡萄糖,从而可以优先利用乳酸。外源性乳酸也可以用来控制急性脑损伤的ICP,但临床意义尚未确定。

图3用于确定重大疾病中的最佳营养管理的建议方案


结论

结论:我们如何看待未来

  最近的基础和临床科学研究强调了营养和代谢在危重病中的重要性,以及我们在理解代谢生理学和营养处理方面取得的进展。这一领域的高影响力临床试验和精心设计的观察性研究比以往任何时候都多。然而,尽管我们在理论上取得了进步,但研究结果尚未在很大程度上改变重大疾病的代谢和营养实践,并且仍然存在争议。根据患者的具体代谢特征和疾病类型,合并症和身体组成来个性化营养似乎是未来的重要步骤,尽管这将需要彻底改变患者目前的治疗方式。危重病人营养指南有多种,其中许多是由营养和/或重症医学学会制定和认可的。然而,由于支持性证据的不足,以及营养干预措施与报道结果之间有时有限的临床合理性,专家们在最佳营养方法上意见不一,有时发表了相互矛盾的建议,限制了全球的接受和应用。就像最初的拯救脓毒症运动指南为脓毒症管理提供了一般性指导并改变了临床实践一样,作为危重病护理中的营养和代谢群体,我们建议在此处提出的共识领域基础上寻找代谢支持全球领域内广泛一致的主题,这些主题可作为指导重症医师实践的基本原则,使临床医生和研究人员能够清楚地区分日益严重的污染领域和需要进一步研究的领域。


文章来源:重症医学公众号


    2020/1/15 20:20:07     访问数:174
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