2019CSCO直肠癌指南——化疗部分

  中国临床肿瘤学会(CSCO)指南大会于2019年4月召开,会议进行了多个指南的更新及新指南的发布,极具临床实用性,适合中国医生的临床应用。


  2019CSCO直肠癌的化疗部分包括早期和中期的新辅助化疗、术后辅助化疗;和晚期的转化治疗、维持治疗及姑息治疗,多参考结肠癌化疗方案,略有差别,而今年化疗方面的进展,主要体现在以下几方面:


2019新辅助治疗进展


  1、伊立替康使保肛成为可能,仍需关注毒性

  我国一项针对局部晚期直肠癌的CinClare研究(摘要3512),研究发现,与目前卡培他滨联合放疗的标准方案(17%)相比,卡培他滨联合伊立替康序贯放疗的pCR率得到明显提高达33%,当外科真正需要肿瘤退缩,或有望通过显著肿瘤退缩将不保肛手术转为保肛手术时,伊立替康的加入可能会带来获益。但只有三分之一的患者完成了治疗,如何安全地使用这个方案,是值得思考的。且这种pCR的提高能否转化为生存获益,也是值得关注的。


  2、新辅助放化疗有效,可不行手术

  今年CSCO指南更新点在于,对于cT1-2N0的患者,如保留肛门括约肌有困难,但患者有强烈保肛意愿,同步放化疗后临床完全缓解,可观察等待;对于cT3,4或N+的患者,新辅助放化疗后临床完全缓解,可观察等待。


2019辅助治疗进展——辅助治疗可做减法


  辅助治疗今年最大的亮点是IDEA的亚组分析,是一项在全球11个国家开展的6个研究,研究入组了15000多患者,今年NCCN指南、CSCO指南都进行了更新,低危III期结直肠癌可选3个月的CAPOX方案。不论患者高危或低危,FOLFOX方案应给予6个月。


  今年ASCO公布了IDEA的高危II期亚组的结果(摘要3501),一共入组3273例患者,若选CAPOX方案,3个月与6个月疗效相比,差异不大。若选FOLFOX方案,3个月明显劣效于6个月,因此,FOLFOX在高危II期患者应使用6个月。中山大学附属肿瘤医院陈功教授认为,仅有T4一个高危因素的患者,多考虑3个月CAPOX方案,若有多个高危因素,6个月FOLFOX方案可能更好。


2019晚期直肠癌进展


  1、适合亚洲人群的mXELIRI方案得以问世


  2019CSCO增加了转化治疗失败患者后续治疗的选择:随着中国专家领衔的AXEPT研究结果的公布,晚期肠癌二线治疗中mXELIRI±贝伐珠单抗的客观缓解率(ORR)优于FOLFIRI±贝伐珠单抗,总生存期(OS)不劣于,同时总体不良事件更少,腹泻可控;2019CSCO指南推荐,mXELIRI联合或不联合贝伐珠单抗是mCRC的二线治疗选择。但mXELIRI±贝伐珠单抗在一线治疗中是否不劣于FOLFOX+贝伐珠单抗尚无数据证实。


  mXELIRI方案的改良之处在于:三周方案、伊利替康剂量由250降至200mg/m2、卡培他滨剂量降至1600mg/m2/日。在临床中,缩短了患者住院日,增加了患者的舒适度。


  2、预后差但身体条件允许——重拳出击


  对于其他预后较差的患者,就要用加法治疗,只要患者身体条件允许,可以将“最有效”的方案相加,即给予最强烈的初始治疗。在选择治疗对象时的考量因素:权衡风险/获益比;需要转化、降期和快速减轻瘤负担;BRAF突变型;适合强烈治疗的患者;≤70岁;推荐治疗前进行UGT1A1酶*6和*28的检测;注意毒副反应的监控。


  今年ASCO大会上,Visnu-1(摘要3507)研究显示,在预后很差(≥3个基线循环肿瘤细胞)的转移性结直肠癌患者中,FOLFOXIRI(氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康)+贝伐珠单抗优于FOLFOX(氟尿嘧啶+奥沙利铂)+贝伐珠单抗。


  另一项具有里程碑意义的研究,TRIBE2研究(摘要3508)呈现了一种全新的治疗模式,和目前临床实践中的标准模式FOLFOX+贝伐珠单抗序贯FOLFIRI+贝伐珠单抗相比,FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗4个月后,疾病稳定或有效之后,改用氟尿嘧啶+贝伐珠单抗维持治疗至进展,再用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗,最终这部分预后很差的患者的PFS延长至12个月,OS延长至27.6个月,延长了5个月,同样的药物因治疗模式的改变带来了更多生存获益。


  基于此,指南提升了三药化疗±贝伐珠单抗在转化治疗中的推荐强度。在转移灶潜在可切除组中,RAS/BRAF突变型患者,FOLFOXIRI±贝伐珠单抗方案由II类推荐改为I类推荐。基于安全性与疗效的平衡,三药联合+贝伐在姑息治疗中仍维持II级推荐。


  总体来说,近年来直肠癌化疗进展缓慢,对于循证发现可做减法的治疗,虽使部分患者从手术、化疗中解脱出来,增加患者生活质量,但仍需密切随访。对于以上更新中的各项“加法”而言,其化疗毒性不可忽视,临床中需细加考量,慎重给予。


  为避免“加法”导致的药物毒性增加,又能使瘤体获得最大限度的缩小,我科采用针刺配合肛肠肿瘤新辅助化疗取得明显疗效,为患者争取了更多保肛机会,且副反应较低,为肛肠肿瘤保肛治疗带来新的曙光。


附:2019年直肠癌化疗要点:


一、直肠癌的新辅助放化疗

  新辅助治疗的目的在于提高手术切除率,提高保肛率,延长患者无病生存期。推荐新辅助放化疗仅适用于距肛门<12cm的直肠癌。


  1、直肠癌术前治疗推荐以氟尿嘧啶类药物为基础的新辅助放化疗。


  2、T1-2N0M0推荐直接手术,如强烈要求保肛,则建议新辅助同步放化疗。如存在无法手术的医学因素,则行同步放化疗,或短程放疗加或不加化疗。


  3、T3、T4和(或)N+的可切除直肠癌患者,推荐术前新辅助放化疗。


  4、T3、T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者,必须行新辅助放化疗。治疗后必须重新评价,多学科讨论是否可行手术。


  5、对于不适合放疗的患者,推荐在多学科讨论下决定是否行单纯的新辅助化疗。


  6、新辅助长程同步放化疗结束,推荐间隔5~12周后接受根治性手术。


  7、局部切除术后病理检查具有以下情况之一时,需要挽救性直肠癌根治术:肿瘤组织学分化差、脉管浸润、切缘阳性、肿瘤浸润超过黏膜下肌层外1/3(sm3级)或T2期肿瘤。如不接受挽救性手术,应行放化疗。


  8、术前同步放化疗+手术+辅助化疗的治疗策略仍是中低位局部晚期直肠癌(距肛门小于10cm、T3,4或N+)的标准治疗策略。


  9、对于cT1-2N0的患者,如保留肛门括约肌有困难,但患者有强烈保肛意愿,同步放化疗后临床完全缓解,可观察等待;对于cT3,4或N+的患者,新辅助放化疗后临床完全缓解,可观察等待。


化疗方案推荐

  在长程放疗期间同步进行化疗,给药方案:


  放疗+卡培他滨:放疗5周,期间卡培他滨825mg/m2,每天2次,每周5天。


  放疗+5-FU持续输注:225mg/(m2·d),放疗期间持续滴注,每周5天。


  不建议临床试验以外直肠癌放疗同时应用奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗。


二、直肠癌辅助治疗

  辅助治疗应根据患者肿瘤的原发部位、病理分期、分子指标及术后恢复状况来决定。推荐术后3周左右开始辅助化疗,不迟于8周,总的辅助治疗的疗程包括化疗和放疗不超过6个月。在治疗期间应该根据患者体力情况、药物毒性、术后TN分期和患者意愿,酌情调整药物剂量和(或)缩短化疗周期。


  1、Ⅰ期直肠癌(T1-2N0M0)不推荐辅助治疗。


  2、Ⅱ期、Ⅲ期(T3-4或N1-2)直肠癌辅助放化疗、辅助化疗。


  推荐的单药氟尿嘧啶方案包括:口服卡培他滨(首选),5-FU/LV持续静脉输注双周方案。


  推荐的联合化疗方案包括:CapeOx(又称XELOX)和mFOLFOX6。


  II期患者:高危因素包括:T4、组织学分化差(3/4级,不包括MSI-H者)、脉管浸润、神经浸润、术前肠梗阻或肿瘤部位穿孔、切缘阳性或情况不明、切缘安全距离不足、送检淋巴结不足12枚。低危因素指 MSI-H(微卫星高度不稳定性) 或 dMMR(错配修复功能缺失)。普危因素指既没有高危因素也没有低危因素者。FOLFOX 方案不适合用于无高危因素的II期患者辅助治疗。


  3、除临床试验外,不推荐在辅助化疗中使用如下药物:伊立替康、替吉奥、TAS-102、所有的靶向药物(包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普、瑞戈非尼、呋喹替尼等)和所有的免疫检查点抑制剂(pembrolizumab和nivolumab等)。


  4、dMMR 或MSI-H 的II期患者可能预后较好,且不会从单药 5-FU 的辅助化疗中获益。辅助化疗的具体方案需要综合考虑年龄、身体状况、合并基础疾病等;尚无证据显示增加奥沙利铂至 5-FU/LV 可以使 70 岁或以上的患者受益。辅助化疗总疗程一共为 6 个月。III期的低危患者(T1-3N1) 可考虑3个月的CapeOX 方案辅助化疗,无论高危或低危,FOLFOX方案应给予6个月。


化疗方案推荐:


  1、氟尿嘧啶为基础的单药方案:


  卡培他滨

  卡培他滨每次1250mg/m2,每日2次,口服,第1~14天每3周重复,共24周


  简化的双周5-FU输注/LV方案(sLV5FU2)

  LV 400mg/m2静脉滴注2h,第1天随后5-FU 400mg/m2静脉推注,然后1200mg/(m2·d)×2d,持续静脉输注(总量2400mg/m2,输注46~48h)每2周重复,共24周


联合化疗方案:


  CapeOx(又称XELOX)

  奥沙利铂130mg/m2,静脉输注2h,第1天卡培他滨每次1000mg/m2,每日2次,第1~14天每3周重复,共24周


  mFOLFOX6

  奥沙利铂85mg/m2静脉输注2h,第1天LV 400mg/m2静脉输注2h,第1天5-FU 400mg/m2静脉推注,第1天,然后1200mg/(m2·d)×2d,持续静脉输注(总量2400mg/m2,输注46~48h)每2周重复,共24周


三、复发或转移性直肠癌化疗

  目前,治疗晚期或转移性直肠癌使用的主要化疗药物有5-FU/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨。此外还有雷替曲塞。


  晚期或转移性直肠癌分为初始可切除和初始不可切除:


  (一)初始可切除——可在手术后行术后辅助化疗,或在术前行新辅助化疗。


  局限性肺转移预后相对较好,在多学科讨论下参照肝转移患者的治疗原则。如肝脏转移灶数目大于5个参见初始不可切除结肠癌部分。


  新辅助化疗可减小术前肿瘤的体积及降低体内微小转移的发生,可提高手术根治性切除率。为了限制药物性肝损害发生,新辅助化疗的疗程一般限于2~3个月。新辅助化疗方案首选推荐奥沙利铂为基础的方案(FOLFOX/CapeOx),但根据个体情况也可选择伊立替康为基础的方案(FOLFIRI)。


  术后辅助化疗参考Ⅱ期、Ⅲ期术后辅助化疗方案。


  (二)初始不可切除——又分为潜在可切除组,和姑息治疗组。


  1、潜在可切除组术前治疗(即转化治疗):

  多学科讨论推荐术前化疗或化疗联合靶向药物治疗,推荐用药:西妥昔单抗(推荐用于K-ras、N-ras、BRAF基因野生型患者),或联合贝伐珠单抗。


  化疗方案推荐:

  CapeOx(卡培他滨+奥沙利铂);

  或FOLFOX(奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸);

  或FOLFIRI(伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸);

  或FOLFOXIRI(奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸)。

  建议治疗时限2~3个月,不超过6个月。


  治疗后必须重新评价,并考虑是否可行手术、射频和立体定向放疗。


  对于潜在可切除的患者:应选用5-FU/LV(或卡培他滨)联合奥沙利铂或伊立替康的方案加分子靶向治疗,或高选择性患者可谨慎使用强力的FOLFOXIRI±贝伐珠单抗方案。转化成功获得原发灶和转移灶R0切除的患者,一般建议术后继续辅助化疗完成围手术期总共半年的治疗。


术后辅助化疗参考


  如术前联合了靶向药物有效,术后是否继续应用靶向药物目前尚存在争议。


  转化治疗应密切评估转移灶可切除性,建议每6~8周行一次影像学评估,如转移灶转变成可切除时,即予以手术治疗。


  维持治疗:潜在可切除组如果接受转化治疗超过半年后转移灶仍无法R0切除,姑息治疗组一线治疗4~6个月后疾病有效或稳定但仍然没有R0手术机会者,可考虑进入维持治疗(如采用毒性较低的5-FU/LV或卡培他滨单药±贝伐珠单抗)或暂停全身系统治疗,以降低持续高强度联合化疗的毒性反应。


  2、姑息治疗组:分为一线、二线、三线和后线化疗。

  (1)在治疗前推荐检测肿瘤K-ras、N-ras、BRAF基因状态,以判断分子靶向药物治疗。


  (2)联合化疗应当作为能耐受化疗的转移性直肠癌患者的一、二线治疗。推荐以下化疗方案:FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗(推荐用于K-ras、N-ras、BRAF基因野生型患者);CapeOx/FOLFOX/FOLFIRI/ FOLFOXIRI±贝伐珠单抗。


  若姑息一线化疗联合西妥昔单抗治疗,不推荐二线继续行西妥昔单抗治疗。若一线化疗联合贝伐珠单抗治疗,二线可考虑更换化疗方案继续联合贝伐珠单抗治疗。


  根据文献及近期发布的AXEPT研究数据显示:伊立替康联合卡培他滨(mXELIRI)的方案在亚洲人群中二线治疗中的疗效不劣于FOLFIRI,因此在二线及以上治疗可根据患者耐受性选择伊立替康+卡培他滨方案,2019年CSCO 将mXELIRI±贝伐珠单抗的推荐级别升至Ⅱ级。


  (3)对在一、二线治疗中没有选用靶向药物的患者也可考虑伊立替康联合西妥昔单抗(推荐用于K-ras、N-ras、BRAF基因野生型)治疗。


  (4)不能耐受联合化疗的患者,推荐方案5-FU/LV或卡培他滨单药±靶向药物。不适合5-FU/LV的晚期直肠癌患者可考虑雷替曲塞治疗。不推荐使用卡培他滨联合西妥昔单抗治疗。


  (5)晚期患者若一般状况或器官功能状况很差,推荐最佳支持治疗。


  (6)直肠癌局部复发者,推荐进行多学科评估,判定能否有机会再次切除或者放疗。如仅适于化疗,则采用上述晚期患者药物治疗原则。


  (7)对于BRAF V600E突变患者,如果一般状况较好,可考虑FOLFOXIRI±贝伐珠单抗的一线治疗。2018版NCCN指南推荐伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼在RAS野生/BRAF V600E突变的二线治疗。


转移性直肠癌的常用全身治疗方案:

  mFOLFOX6

  mFOLFOX6+贝伐珠单抗

  mFOLFOX6+西妥昔单抗

  CapeOx

  CapeOx+贝伐珠单抗

  FOLFIRI

  FOLFIRI+贝伐珠单抗

  FOLFIRI+西妥昔单抗

  CapIRI

  CapIRI+贝伐珠单抗

  mXELIRI

  mXELIRI+贝伐珠单抗

  卡培他滨

  卡培他滨+贝伐珠单抗

  简化的双周5-FU输注/LV方案(sLV5FU2)

  FOLFOXIRI+贝伐珠单抗

  伊立替康

  西妥昔单抗+伊立替康

  西妥昔单抗

  瑞戈非尼

  呋喹替尼

  雷替曲塞


文章来源:黄金昶工作室公众号


    2020/1/14 12:29:46     访问数:47
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