结直肠癌免疫治疗时代未来可期

  2019年新版《CSCO结直肠癌诊疗指南》(下称《指南》)正式发布,免疫治疗首次被纳入推荐疗法。《指南》指出:对所有不适合强烈治疗的、具有高度微卫星不稳定性(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的mCRC一线治疗患者,和所有MSI-H/dMMR二线及以上治疗患者,增加免疫检查点抑制剂作为II类推荐,其中包括首个在中国获批的免疫治疗药物纳武利尤单抗。


  此次《指南》对纳武利尤单抗的推荐主要依据CheckMate 142,其结果显示纳武利尤单抗单药在MSI-H/dMMR患者后线治疗中的显著优势:


  可持续获益:中位随访时间为21个月,客观缓解率(ORR)达34%(其中7例获得完全缓解(CR);

  控制疾病进展:12个月和18个月的PFS率均为44%;

  显著延长生存期:12个月和18个月的总生存率(OS)分别为72%和67%;

  安全性良好:3-4级治疗相关不良反应的发生率为20%,与纳武利尤单抗治疗其他实体瘤的研究中的报告一致,未发现新的安全性事件。


  90年代,患者的微卫星状态检测作为林奇综合征(Lynch)的筛查途径首次进入肠癌研究视野;到2010年,MSI-H/dMMR作为分子标志物用来排除不能从5-FU单药治疗中获益的肠癌患者;2015年以来,MSI检测对准确找出适用免疫检查点抑制剂的“优势人群”具有很大帮助。


一.精准免疫治疗检测先行


  2019版《指南》在病理诊断原则中强调了MMR和MSI检测,推荐将免疫组化/分子病理检测列为mCRC患者确诊MSI-H/dMMR分型的II级推荐的病理学诊断标准。而在今年发布的《微卫星不稳定(MSI)检测中国专家共识》也指出,MSI检测对免疫检查点抑制剂治疗具有强烈的预测价值,所有分型的结直肠癌患者均应进行MSI状态筛查,该共识对免疫组化、聚合酶链反应(PCR)和二代基因测序(NGS)三种检测方法的优缺点进行了比较。另外,对于少数无法获取组织标本的患者,血液ctDNA检测也可以作为补充的检测方法,但不作为经典的推荐。


二.“优势人群”免疫治疗锦上添花


  2015年ASCO会议首次报道了标准治疗失败的MSI-H/dMMR型mCRC患者能从免疫检查点抑制剂中显著获益,开启了精准免疫治疗的征程。近几年来,免疫治疗在MSI-H/dMMR型结直肠癌的研究不断开疆拓土。单药免疫治疗在MSI-H/dMMR患者中的获益已毋庸置疑,接下来研究者将目光投向了更多的问题:一是通过双免疫联合、联合抗血管生成药物提高疗效;二是治疗前移,扩大获益人群,一项荷兰的 NICHE 研究也证明,MSI-H 病例在手术前进行两次免疫治疗,两周后进行手术,肿瘤均有极为明显的退缩。提示免疫治疗应用到更早期、免疫状态更好的时期,可能疗效更好。

 

三.“无效人群”免疫治疗突破困境


  MSS型结直肠癌是免疫治疗疗效薄弱的疾病类型,但却是晚期结直肠癌的主要人群。MSS型结直肠癌从病理类型上讲,包含免疫不敏感型、免疫豁免型和免疫荒漠型患者,与MSI-H的炎症型大不相同,免疫治疗效果不甚理想。


  PD1/PDL1单药二线后治疗晚期结直肠癌患者,有效率惨不忍睹。在随后的一些联合性研究中结果依然惨淡。PD1+CTLA4单抗联合治疗MSS型晚期结直肠癌患者,尽管加大了免疫治疗的剂量,依然无明显获益。在化疗/抗血管基础上加上免疫药物atezolizumab治疗BRAF野生型(其中98%的是MSS型患者),是否联合atezolizumab对PFS和OS并无助益。


  因此,如何使“冷肿瘤”变为“热肿瘤”,使这类患者对免疫治疗产生应答,以获得好的临床疗效,是近几年肠癌研究领域共同奋进的目标。在今年的CSCO大会上,相关议题的进展汇报令人眼前一亮,结直肠癌的免疫治疗时代未来可期。


  1.新组合TKI逆转冷肿瘤

  2019年ASCO会议公布的REGONIVO研究在消化道肿瘤界引起了巨大反响。研究结果显示,纳武利尤单抗+瑞戈非尼≥3线治疗晚期MSS型结直肠癌患者,客观缓解率为36%,中位PFS为6.3个月,去除1例微卫星高度不稳定(MSI-H)型患者,MSS肠癌患者的ORR达33%。REGONIVO研究的初步结论是,瑞戈非尼(80 ~120 mg)联合PD-1抗体既有较好的安全性,同时也有较高的疗效,值得进一步研究,为PD-1免疫治疗在末线MSS肠癌不堪的治疗前景中带来了新希望。二者在联合治疗机理上也是有增益的特色。瑞戈非尼可以通过抑制CSF-1R受体对那些诱导PD1耐药的细胞进行功能抑制,从而助益免疫治疗。


  2.放疗助攻免疫双抗治疗

  PD1单抗+CTLA4单抗+放疗≥3线治疗MSS型患者,有效率为15%。目前基础理论和临床实践已知,放疗对于免疫疗效可以起到增敏的作用。结果提示,免疫双药联合化疗对于达到疾病控制的患者疗效持久,且具有抑制远离放射区域病灶的远位效应,但毒性反应较大,33%患者由于疾病进展、毒性反应停药。


  3.肿瘤突变负荷(TMB)助力甄别获益人群

  PDL1单抗durvalumab+CTLA4单抗tremelimumab≥3线治疗晚期结直肠癌患者,TMB高的人群获益更为明显。相比对照组安慰剂组,OS有延长,6.6 : 4.1个月。其中,TMB高的患者(≥20),D+T方案获益明显。研究纳入了180例患者,其中42%患者TMB≥20,远高于预期,这可能解释了为什么D+T组合优于N+I组合,在MSS人群中起到一定抗肿瘤活性的原因。TMB或可作为MSI检测的强有力补充,更为精确的找到适合免疫治疗的患者。


  4.术前放化疗序贯免疫治疗提高病理缓解率

  Voltage研究证实,术前放化疗序贯PD1治疗MSS型结直肠癌患者,病理性pCR率可以达到30%,且毒性较轻。PD-L1表达和CD8/Treg比值升高可能更好的预测免疫治疗的获益。但目前研究样本量小,仍需要在更大的队列中进一步证实。


  随着研究数据和真实世界数据的逐步积累,免疫检查点抑制剂有望成为结直肠癌患者的个体化治疗新选择。根据欧美获批情况、国际应用趋势以及国内外正进行的临床试验,免疫检查点抑制剂在结直肠癌有望覆盖更多治疗线、实现免疫检查点抑制剂的更多联合方案,前景令人期待。


文章来源:黄金昶工作室公众号


    2020/1/13 15:55:07     访问数:430
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