维生素B12缺乏与不自主运动

作者:赵婷[1] 杨琴[1] 
单位:重庆医科大学附属第一医院[1]

  维生素B12是唯一含金属元素钴的水溶性维生素,又称钴胺素。其家族成员主要包括氰钴胺、甲钴胺、腺苷钴胺和羟钴胺。甲钴胺和腺苷钴胺是体内两种重要辅酶,参与维持神经和血液系统的正常功能。其他钴胺素需在细胞器内转化为此两种钴胺素才能发挥辅酶作用。维生素B12缺乏主要导致贫血和神经系统损害。神经系统损害最常见部位是周围神经、脊髓后侧索,表现为四肢末端感觉障碍、感觉性共济失调、下肢痉挛性瘫痪,即亚急性联合变性。此病常能被早期诊断,及时给予维生素B12治疗以逆转症状。但维生素B12缺乏尚可引起舞蹈症、震颤、肌阵挛、帕金森样症状、肌张力障碍等不自主运动而不能被及早诊断和治疗,导致不可逆损害。因此,文中对近20年报道的33例维生素B12缺乏性不自主运动的特征予以总结,并对其可能机制、相关检查、治疗研究予以综述,以提高临床医师的认识。


一、维生素B12缺乏的病因

  维生素B12是人体必需但又无法自身合成的维生素,主要从动物制品,如肉、鱼、蛋、牛奶及肝中获取。维生素B12的推荐日摄入量大约是2.5μg。不同地区、不同发育时期及不同人群对维生素B12每日需求量不同。在中国,婴幼儿维生素B12适宜摄入量为每日0.3-0.6μg。儿童的维生素B12推荐摄入量为每日1.0-2.1μg,成人每日2.4μg,孕妇每日增加0.4 μg,乳母每日增加0.8μg。英国推荐成人每日摄入维生素B12 1.5μg,欧盟和美国分别推荐每日摄入维生素B12 1.0μg和2.4μg。维生素B12在成人体内储存约1-5μg,在婴幼儿约25μg,其中80%贮于肝脏。不计损失,正常婴儿体内储存的维生素B12可维持8个月,成人可维持3-5年。
 
  食物中的维生素B12首先在胃内酸性环境中解离,之后与唾液和胃液中一种高亲和力的钴结合蛋白R形成holo-R-蛋白复合物,进入小肠上段,被胰腺蛋白酶解离,与胃壁细胞产生的内因子形成维生素B12-内因子复合物,被回肠黏膜表皮细胞的内因子-维生素B12-受体专一识别而进入细胞,与转钴蛋白II结合进入血液,从而维持血液和神经系统的正常功能。因此,维生素B12的摄入、吸收、结合、转运或代谢障碍均可导致血中维生素B12含量不足,从而引起血液、神经系统症状。
 
  维生素B12缺乏的原因包括:(1)需求增加。儿童、青少年、妊娠、哺乳期、溶血及人免疫缺陷病毒患者对维生素B12的需求增加。(2)摄入不足。严重营养不良或酗酒、素食者不能摄入足量的维生素B12。婴儿维生素B12缺乏最重要的原因是由于严格的饮食限制或社会经济因素导致母亲摄入不足。因此,妊娠期妇女每日维生素B12摄入量应增加到2.9μg。(3)吸收障碍。先天或获得性内因子分泌缺陷导致维生素B12吸收障碍。如恶性贫血、胃大部或完全切除术、回肠末端切除术、萎缩性胃炎、胰腺疾病、肠管阻滞导致的菌群过度增长、肠道寄生虫感染、卓-艾综合征、盲肠综合征、Crohn病、肠结核等慢性炎症性回肠疾病,以及酒精、一氧化二氮、质子泵抑制剂H受体拮抗剂、二甲双胍、秋水仙碱、消胆胺、氯化钾等药物或食物及胍剂影响其吸收。(4)转运及代谢障碍。内因子受体和钴胺传递蛋白缺乏及氰钴胺素突变导致转运及代谢障碍。


二、维生素B12缺乏与不自主运动

  维生素B12缺乏导致多种不自主运动,均是文献个案报道。这些报道显示不自主运动可见于婴幼儿及成人。表1和表2是自1997年以来国内外文献报道维生素B12缺乏性不自主运动的病例汇总,其中成人12例,婴幼儿21例。


  表1显示在12例成人维生素B12缺乏性不自主运动中,男性9例,女性2例,年龄31-87岁。11例在维生素B12治疗前发病,1例在维生素B12治疗2 d后发病,病程10d-5年。11例患者表现为单独或多种不自主运动组合,且有伴随症状,1例仅有舞蹈症症状。5例有全身或偏身或下肢舞蹈症,4例有局灶性或多灶性肌阵挛,3例有姿势性或静止性或体位性震颤,2例为眼睑痉挛,2例为帕金森样症状。常见伴随症状有贫血、周围神经病、脊髓损害、认知下降、舌炎等。2例伴随脑梗死。10例血维生素B12水平低于正常,l例血维生素B12水平正常,1例未测血清维生素B12水平,但血常规及骨髓穿刺确诊巨细胞性贫血。12例患者维生素B12治疗后症状明显改善或消失。
 
  在21例婴幼儿维生素B12缺乏性不自主运动中,男性13例,女性8例,年龄6-35个月。5例在维生素B12治疗前发病,16例在治疗后1-5d内发病或原有症状加重。21例患者中,10例为震颤、舞蹈症或肌阵挛联合出现,7例为单纯震颤,1例仅有舞蹈症症状,1例仅有偏身痉挛。这些不自主运动不具有对称性,可为全身或局部,触觉或声音刺激诱发加重。所有患者均有血液系统改变(如贫血、巨细胞症或全血细胞减少),伴或不伴发育不良、呕吐、昏睡及进食困难、低张力、易怒、冷漠以及视神经萎缩。21例患者血清维生素B12均显著低于正常值,经维生素B12治疗后,19例在3d-3个月内症状显著改善或消失,2例不知预后。
 
  对比婴幼儿和成人维生素B12缺乏性不自主运动类型和出现时间,婴幼儿表现为震颤、肌阵挛和舞蹈症,以震颤最多见,肌阵挛次之,舞蹈症最少。76%在治疗后1-3d出现,24%在治疗前出现。成人表现为震颤、肌阵挛、舞蹈症、运动减少、眼睑痉挛、帕金森样症状,以舞蹈症最多见,肌阵挛次之。91%是在治疗前出现,9%在治疗后出现。成人及婴幼儿维生素B12缺乏性不自主运动可单独或联合出现,33例患者中10例表现为单纯不自主运动,其中7例为婴幼儿单纯震颤。因此,婴幼儿型不自主运动以震颤最多见,多在治疗后出现,成人型以舞蹈症最多见,多在治疗前出现。


三、维生素B12缺乏导致不自主运动的发病机制

  维生素B12在神经系统生长发育及维持神经细胞正常功能中起关键作用。它在体内转化为甲钴胺和腺苷钴胺两种活性形式。
甲钴胺是甲硫氨酸合成酶辅酶,在胞质内催化同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸。此过程需由5-甲基四氢叶酸提供甲基,同时生成四氢叶酸。若体内维生素B12缺乏,同型半胱氨酸-甲硫氨酸代谢不能正常进行,造成甲硫氨酸合成受阻、血同型半胱氨酸浓度增加以及四氢叶酸再生障碍。甲硫氨酸合成受阻直接导致大脑内重要的甲基供体s-腺苷甲硫氨酸的生成减少,使大脑处于“低甲基化”状态。甲基化是核酸、髓鞘磷脂、神经递质等物质合成所必需的。在甲基化反应受抑制后,核酸合成减少,导致巨细胞贫血;髓磷脂的基础蛋白甲基化不足会导致髓磷脂致密结构的破坏,形成异常髓鞘,从而影响神经纤维功能;神经递质生成障碍,导致认知及行为障碍。血同型半胱氨酸浓度增高,则其代谢产物L-同型半胱氨酸和L-同型半胱氨酸亚磺酸盐浓度增高,从而激活N-甲基-D-天氡氨酸(NMDA)型谷氨酸受体,通过丘脑皮质通路兴奋基底神经节,引发肌张力异常(兴奋毒性)。另外,研究已显示高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化性疾病的独立危险因素。同型半胱氨酸水平升高导致纹状体血管发生动脉粥样硬化,使其能量代谢受损。而苍白球对能量需求高,对能量受损的敏感性增加。患有不自主运动的部分患者影像学常显示对称性苍白球异常。此外,已有研究表明高同型半胱氨酸血症与亨廷顿病、帕金森病和原发性肌张力障碍等退行性运动障碍相关,从而间接支持同型半胱氨酸在与维生素B12缺乏相关的不自主运动发病中的作用。
 
  腺苷钴胺是甲基丙二酰-CoA酶变构酶的辅酶,在线粒体中催化L-甲基丙二酰-CoA酶转化为琥珀酰-CoA。维生素B12缺乏时,血甲基丙二酸水平升高,导致神经毒性,使神经细胞脱髓鞘、轴突变性和死亡。报道显示患有高甲基丙二酸血症的儿童出现严重的锥体外系症状,同时头颅MRI或尸检发现基底节尤其是苍白球对称性异常。成人也有相似病例报告。另外,报道显示部分维生素B12缺乏者在给予维生素B12补充过程中出现不自主运动。这些报道表明维生素B12缺乏所致的高甲基丙二酸血症可能是维生素B12缺乏导致不自主运动的发病机制之一。
 
  另外,维生素B12缺乏对甘氨酸裂解有非特异性干扰,可导致高甘氨酸血症,而有报道显示甘氨酸是NMDA型受体激动剂。因此,维生素B12缺乏可能通过影响甘氨酸代谢而导致不自主运动。部分患者在接受维生素B12治疗后不久出现不自主运动或原有神经系统损害症状或贫血加重。其原因可是维生素B12的突然获得导致钴胺素和叶酸代谢通路失衡所致。也有研究显示可能与“去神经敏化”、高甘氨酸血症、脑血栓栓塞、兴奋和抑制活性失衡、在脱髓鞘恢复过程中纤维束的功能障碍以及氰化物在氰钴胺中的毒性作用有关,但尚需进一步研究。


四、辅助检查

  血常规可正常,也可为大细胞正色素性贫血,即平均血红蛋白体积和血红蛋白浓度显著增高,红细胞体积增大。在本文的33例患者中,28例有大细胞正色素性贫血,3例无贫血,2例未查。
 
  骨髓穿刺可正常,也可见红细胞增生明显,有巨幼红细胞,粒红比例由3:1降至1:1,细胞核可能是偏心的,可能会出现凹痕和核破裂。中性粒细胞分叶核增加。本文中有1例患者经骨髓穿刺确诊为巨幼红细胞贫血。
 
  自1950年以来普遍测定血总的维生素B12浓度以代表血维生素B12水平,但特异度和灵敏度均不高。血同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平更为敏感,但血同型半胱氨酸水平受叶酸、维生素B6、肾功能和甲状腺功能的影响,甲基丙二酸水平受年龄、肾功能及肠道菌群的影响,且测定要求高。甲基丙二酸可能是代谢性维生素B12不足的最典型标志。全反钴胺素(holoTc)水平是维生素B12缺乏的最早标志,但测定费用昂贵,其临床应用价值仍存争议。
 
  血维生素B12测定可正常(200-900pg/m1),也可降低。在33例患者组成的样本中,31例患者血维生素B12低于正常水平,1例正常,1例未查。维生素B12浓度在正常范围内不一定代表机体不存在维生素B12缺乏,可能存在低holoTC和高甲基丙二酸血症。血高甲基丙二酸和同型半胱氨酸血症以及holoTC降低提示功能性的维生素B12缺乏,但不一定出现临床症状。血holoTC≤40pmol/L提示存在维生素B12缺乏。血维生素B12<200pg/ml的人群中有50.9%血同型半胱氨酸>13μmol/L,而在200-300pg/ml和300 pg/ml以上者分别为25.7%和20.4%。在肾功能和血维生素B12正常者,甲基丙二酸95%范围的上限为210μmol/L,在血维生素B12水平不确定时,其可为鉴别诊断提供依据。
 
  Schiling实验,即口服放射性核素CN-[57Co]维生素B12,测定其在尿、便中的含量,以确定维生素B12缺乏的原因,是测试维生素B12吸收功能的“金标准”,但因技术、价格等原因,未在临床广泛推广。
 
  磁共振成像可显示维生素B12缺乏引起的中枢神经系统损害。当出现维生素B12缺乏性不自主运动时,头颅MRI可正常,也可发现锥体外系受累。文中2例患者出现双侧基底节区(尤其是苍白球)和(或)中脑对称性异常信号,其中1例患者磁共振波谱成像见苍白球内N-乙酰天冬氨酸减少,乳酸水平升高,这些异常变化在及时治疗后均消失。肌电图可提示受累肌肉的爆发电位,而脑电图没有任何癫痫活动。


五、诊断

  婴幼儿及成人出现不自主运动时,需考虑可能存在维生素B12缺乏,尤其是有营养不良、素食、偏食、酗酒、妊娠、胃肠道疾病或手术及其他严重消耗性疾病的患者。需要检测血清维生素B12叶酸、甲基丙二酸、同型半胱氨酸或holoTC水平。同时排除其他病因,如药物、基底节区和中脑梗死、急性病毒性脑炎、威尔逊病、一氧化碳中毒、有机磷中毒、帕金森病等引起的急或慢性锥体外系综合征。


六、治疗及预后

  一旦维生素B12缺乏性不自主运动诊断成立,则需及时给予维生素B12肌内注射或口服治疗。肌内注射的初始剂量为每日1000μg,连续4周或病情不再进展,之后每周2-3次,2-3个月后,每月1000μg维持或改为口服治疗。如果不肌内注射治疗,给予口服治疗,则初始剂量为每日1000-2000μg,4周之后为每日50-150μg。肌内或口服治疗持续时间取决于维生素B12缺乏原因。如果原因不可逆转,则治疗应持续终身。如果并存叶酸缺乏,则应补充叶酸。合用维生素B1和B6效果更佳。有缺铁性贫血者,给予补充铁剂。


七、结语

  婴幼儿及成人均可发生维生素B12缺乏性不自主运动,婴幼儿以震颤最多见,且多在治疗后出现,成人以舞蹈症最多见,且多在治疗前出现。虽然目前国内外文献报道维生素B12缺乏性不自主运动是罕见症状,但可能是因临床医师认识不足。因此,无论是婴幼儿还是成人出现其他原因不能解释的不自主运动时,需考虑维生素B12缺乏的可能,及时检测血维生素B12水平及其相关代谢指标,及早给予维生素B12肌内注射或口服治疗,可获得显著疗效。对维生素B12缺乏性不自主运动的实际发病率需要进一步临床研究。


中华神经科杂志  2019年5月第52卷第5期
文章来源:神经病学俱乐部


    2019/12/29 15:47:17     访问数:121
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