沙库巴曲/缬沙坦在射血分数降低心衰患者治疗中临床进展

作者:徐延敏[1] 
单位:天津医科大学第二医院[1]

  心力衰竭是多种原因导致心脏结构和(或)功能的异常改变,使心室收缩和(或)舒张功能发生障碍,从而引起的一组复杂的临床综合征。主要的病理生理学机制是血流动力学障碍(心排血量的减少和肺循环的淤血)和神经内分泌系统的异常激活即肾素-血管紧张素-醛固酮系统。心衰又被分为射血分数减低(LVEF <40%,HFrEF)、射血分数保留(LVEF >50%,HFpEF)和射血分数中间值的心衰(LVEF40%~49%,HFmrEF)。慢性心衰重在延缓心室重构,降低再入院率和病死率,长期规范的药物治疗是关键[1]。


  心力衰竭是所有心血管疾病的最终阶段,HF患者伴射血分数降低的预后很差,这突出了预防和治疗策略的必要性[2]。现已有明确证据证明LCZ696(沙库巴曲缬沙坦)在降低死亡率、住院率和心衰症状方面优于依那普利[3, 4]。


  在射血分数减少的心衰患者中,射血分数是重要且独立的预测因子。sacubitril/valsartan在整个LVEF谱中有效降低心血管死亡及心衰住院率[5]。PARADIGM-HF实验证明[6, 7],与依那普利相比,sacubitril/valsartan(LCZ696)的疗效更明确,在8399名患者通过NYHAⅡ-Ⅳ级心衰及EF降低(LVEF≤40%)被随机分到LCZ696组97/100mgBID,依那普利组10mgBID,随访27个月。主要终点是心血管死亡和心衰住院。将射血分数与研究结果相关联,并通过左室射血分数评估LCZ696的有效性。得出随着左室射血分数降低,心衰预后风险增加,左室射血分数每降低5分,心血管死亡或心衰住院风险增加9%(危险比1.09.95%CI1.05-1.13,P<0.01),在LVEF谱中,沙库巴曲缬沙坦是最有效的,更有效的预防心力衰竭的进展[8]。


  PARADIGM-HF实验也得出低剂量的Sacubitril/Valsartan的获益程度与低剂量的依那普利组无显著差异[9]。在Simpson J、Okumura N、Liu R C等人的研究中也指出尽管PARADIGM-HF患者的症状轻微,但与依那普利相比,许多患者均从LCZ696 中获得了绝对益处[10] [11] [12]。


  sacubitril/valsartan具有降压和抗纤维化的作用,Nielsen P M、PARAMETER实验均指出在心衰的早期及长期治疗中,LCZ696在降低血压方面优于奥美沙坦,不良反应的数量是相当的[3, 13]。但现实世界中,收缩压与心力衰竭的预后成u型关系。与收缩压较高的心力衰竭患者相比,收缩压较低的心力衰竭患者预后较差。收缩压较低的患者不能接受进一步降压疗法[14]。而LCZ696对于依那普利的优势在于所有收缩压基线分类中疗效是一致的,LCZ696更加耐受,且与高收缩压的治疗患者利益相同。Senni M等人实验也证明低收缩压不应阻止临床医生考虑启动sacubitril/valsartan治疗[15]。


  在一些门诊实验中,Sacubitril/Valsartan也能缓解晚期HFrEF的心衰合并症患者的症状和改善心功能分级预后风险[16]。在波兰一项回顾性分析3个月患者使用Sacubitril/Valsartan效果,显示心衰症状减少,NT-ProBNP显著下降,运动耐量提高[17]。另一项临床实验中,使用Sacubitril/valsartan治疗6个月后,显示临床和心脏彩超参数(如血流动力学,如血压、心律,代谢状态、心室容积及射血分数、心房大小、及NYHA功能分级和肾功能)有明显的改善[18]。


  PARADIGM-HF招募的是过去12个月因心衰或BNP升高且LVEF≤35%的患者,排除了急性心衰失代偿住院病人,而PIONEER-HF这一项多中心实验,招募的是在首次出现LVEF≤40%,NT-proBNP≥1600pg/ml,且有液体超载迹象和血流动力学稳定的后的24小时至10天内的急性失代偿(ADHF)患者(在血流动力学稳定后,无论诊断心衰的持续时间或者心衰的治疗背景如何)使用sacubitril/valsartan,起始剂量依据收缩压而定至目标剂量97/103mgBID。治疗8周后,NT-proBNP浓度水平和心肌损伤标志物水平减低。该实验还证明了住院期间应用sacubitril/valsartan治疗与随后心衰再住院率降低有关。且sacubitril/valsartan与依那普利的副作用发生率无显著差异[2, 19]。该实验也评估了sacubitril/valsartan对急性失代偿性心衰(ADHF)患者的高敏感肌钙蛋白(hsTn)和sST2等指标的影响。与依那普利相比,sacubitril/valsartan可减轻心肌损伤和生物标志物所反映的血流动力学应激[20]。


  急性失代偿性心衰(ADHF)住院患者预后差,尤其是出院后30天内,虽然上述PIONEER-HF实验可证明sacubitril/valsartan可提高生存率,降低再住院率,但不清楚的是出院前和出院后的效果影响。TRANSITION实验就对心衰住院患者的治疗有了更深入的见解。它评估了在1002名因HFrEF急性失代偿患者在血流动力学的稳定后早期应用sacubitril/valsartan的可行性与安全性。随机分为两组,分别是出院前(血流动力学稳定后≥24小时)和出院后(1-14天内)开始服用。主要终点是sacubitril/valsartan到达剂量200mgbid。观察10周后,45%住院患者达到目标剂量,50.4%的出院患者达到了目标剂量,两组之间的不良反应无显著差异[2]。因此,TRANSITION实验证明无论是否为新发的ADHF还是慢性HF恶化,以及在有或没有ACEI/ARB治疗的患者中,应在ADHF住院后就开始服用sacubitril/valsartan可达到最大利益 [21]。


  在耐受性、安全性方面,TITRATION实验评估了在3周和6周内使用sacubitril/valsartan从50mg到200mgbid的耐受性。得出sacubitril/valsartan拥有与其他HF药物治疗一致的耐受曲线[2, 22]。Moliner-Abós等人也研究一些更经常接受盐皮质受体拮抗剂、心脏内除颤器和心脏再同步治疗的应用sacubitril/valsartan的患者[23]。在6个月随访后,观察心衰住院率,NT-ProBNP显著降低,平均左室射血分数、舒张末期左室内径显著改善。安全性方面,sacubitril/valsartan耐受性良好,无不良反应。sacubitril/valsartan显著降低心衰住院率并诱导心脏逆向重构,且无明显不良反应。另外来自英国大型三级中心的临床经验中也可知使用sacubitril/valsartan耐受性高,NYHA分级明显改善[24]。


  PROVE-HF实验研究心室重构、心肌损伤和纤维化相关的生物标志物的改变,将为sacubitril/valsartan的应用提供机制性的见解和重要的临床指导[31]。2020年即将完成的HFN-LIFE实验将有助于评估使用sacubitril/valsartan治疗晚期心衰患者的血流动力学、临床症状及BNP的水平。PARADO R实验将有助于评价sacubitril/valsartan对HFrEF患者内皮功能的影响。


    2019/12/18 22:18:37     访问数:430
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