高血压心脏病射血分数保留心力衰竭临床和处理现状

作者:张承宗[1] 
单位:天津医科大学第二医院[1]

  借鉴国际上欧美和亚洲等各国高血压指南,结合我国高血压和相关疾病多中心临床试验和国情,中国高血压联盟等发表了“中国高血压防治指南(2018修订版)”[1],经典阐明高血压和相关疾病的有关概要。国内外指南以诊所测量血压确定高血压,标准为收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg。家庭血压监测(HBPM)和动态血压监测(ABPM)有很大价值[2],HBPM 的高血压的诊断标准:平均SBP≥135 mmHg和/或DBP≥85 mmHg。作为重要并发症包括心力衰竭等并不少见[1]。在血压升高患者心血管风险水平分层中,与高血压心脏病变直接相关的靶器官损害和临床疾病,包括左心室肥厚,表现心电图Sokolow-Lyon电压>3.8 mV或Cornell乘积>244 mV·ms ;超声心动图LVMI:男≥115 g/m2,女≥95 g/m2;进一步产生慢性心力衰竭,并且可以合并心房颤动[1]。


  老年高血压相关心力衰竭主要是左心室射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction, HFPEF or HFpEF),其中也包括HFmrEF,即以舒张性心功能不全为主(DHF)[4.5]。也可以产生左心室射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction, HFREF or HFrEF),即以收缩性心功能不全为主(SHF),但是这类患者多合并较大范围心肌梗死或扩张型心肌病。HFpEF和HFmrEF收缩功能仍然可能存在异常,新近一项经由超声心动图整体纵向应变研究结果也证明患者可以同时有收缩和舒张功能异常[6]。


  HFpEF占心力衰竭人群已经达到50%以上,尤其老年人,在80岁及以上人群男性患病率为4%-6%,女性为8%-10%,而一般人群为1.1%-5.5%。世界不同流行病学研究表明HFpEF有增长趋势,占心力衰竭患者的50%-55%。有种族差别,非裔人高于白种人,更多是女性、有高血压病史和合并多种疾病[7]。


高血压合并射血分数保留的心力衰竭的病理生理和诊断

  HFpEF典型的危险因素包括高龄老人、高血压和肥胖等,常常是先天和后天复杂因素并存。传统认为HFpEF发生的病理机制包括: 左心室收缩储备受限、体肺循环血管功能下降、NO生物利用率、变时功能储备、右心室功能、左心房功能和自主神经张力的损害等 [12]。


  高血压能够引起结构重构,包括心肌细胞肥大、成纤维细胞增生并转化为肌成纤维细胞,伴随血管平滑肌细胞肥大等。另外非细胞改变包括血管旁和间质胶原构成的细胞外基质的增生。心肌内毛细血管密度和动脉厚度的变化引起心肌缺血、细胞内离子通道发生改变等,导致心肌纤维化、微血管病变和内皮功能障碍。这些变化都能够造成左心室舒张末压增高和左心房压力升高[13]。


  在继而肺静脉压升高过程中,产生肺毛细血管楔压(PCWP)升高,致肺动脉压(PAP)升高。因此可以合并不同严重程度的肺高血压(PH)[14]。目前对HFpEF患者心房重构的研究进一步深入。


高血压合并HFpEF诊断主要从以下几个方面:

  1.流行病学资料:
  有长期高血压病史,尤其是60岁以上老年人,女性,肥胖,合并多种疾病,包括肾功能不全、贫血、糖尿病等。


  2. 诊断标准:
  中华医学会心血管病分会2018年心力衰竭诊断和治疗指南提出的HFmrEF和HFpEF包括症状和/或体征、射血分数、利钠肽水平、心室肥厚和/或心房扩大及超声心动图心脏舒张功能异常指标[4]。


  HFmrEF的LVEF为 40%~49%,利钠肽升高,即B型利钠肽(BNP)>35 ng/L和/或 N末端 B型利钠肽原(NT-proBNP)>125 ng/L并符合以下至少 1条:(1)左心室肥厚和/或左心房扩大;(2)心脏舒张功能异常。此类患者临床特征、病理生理、治疗和预后尚不清楚,单列此组有利于对其开展相关研究。


   HFpEF的LVEF为≥50%,利钠肽升高,并符合以下至少 1条:(1)左心室肥厚和/或左心房扩大;(2)心脏舒张功能异常。需要排除患者的症状是由非心疾病引起的。


   超声心动图是目前临床上唯一可判断舒张功能不全的成像技术,但单一参数不足以准确评估,超声心动图指标还包括二维、多普勒、组织多普勒和斑点追踪技术,可对保留射血分数的心力衰竭患者的心脏结构、功能和力学进行详细的表型分析。建议多参数综合评估。HFpEF 主要的心脏结构异常包括左心房容积指数>34 ml/m2、左心室质量指数≥115 g/m(男性)或  95 g/m(女性);主要的心脏舒张功能异常指标包括 E/e´≥13、e´平均值(室间隔和游离壁)<9 cm/s;其他间接指标包括纵向应变或三尖瓣反流速度[ 16]。也有的文献指出 E/E’(e’)值>15,提示左室充盈压>15mmHg;当E/E’(e’)值<8,提示充盈压正常;E/E’(e’)值在8~15之间提示应考虑其他原因影响左心室舒张末压(LVEDP)。超声应同时估测肺动脉压[17]。心脏核磁共振检查有很大价值,但是全面开展还有一定限制。


  欧洲心脏学会-心力衰竭协会(HFA-ESC)系统提出诊断HFpEF 演算4步骤与方法 (HFA-PEFF)[18]:(1)P=测试前评估。包括心衰的症状和体征,典型临床人口统计学特征及共同的危险因素(肥胖、高血压、糖尿病、高龄和心房颤动)和诊断性实验室检查,心电图,心脏超声, 6分钟步行试验和心肺运动试验。还有利钠肽水平(正常不能排除)。(2)E=超声心动图指标和利钠肽评分(略)。(3)F1=进行功能测试,应用超声心动图或侵入性血流动力学运动试验检查。(4)F2=最终的病因分析,确诊HFpEF潜在特定或可能解释的病因,做相应检查。(CMR、CT、PET、心肌活检、基因等)需要进一步研究以更好地对HFpEF进行分类。


高血压心脏病HFpEF及合并PH的治疗原则及措施

  高血压心脏病HFpEF在心力衰竭症状出现后仍可伴高血压时作为上游治疗推荐应用血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI ),不能耐受者可使用血管紧张素受体拮抗剂 (ARB);还推荐用β 受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。上述药物并不能降低此类患者的死亡率和改善预后, 但用于降压治疗值得推荐,也是安全的。如仍未能控制高血压,推荐应用氨氯地平、非洛地平。不推荐应用 α 受体阻滞剂、中枢降压药(如莫索尼定)。有负性肌力效应的 钙离子拮抗剂(CCB),如地尔硫卓和维拉帕米不能用于HFrEF, 但对于 HFpEF 患者,仍可能是安全的[1]。


  还需要注意患者心理因素,如发生焦虑或抑郁等躯体症状障碍要进行疏导,与器质性疾病同治。高血压并发肺高血压的治疗也应遵循这一原则,除了高血压积极控制,要干预这类患者有关的混杂因素和合并症,包括肾功能不全、贫血、睡眠呼吸暂停综合征(SAS)和慢性阻塞性肺疾患(COPD)等。注意调整生活方式,强调戒烟、饮食、心理运动和药物五大处方。特别是个体化规范的制定运动康复训练计划应该引起重视。


  HFpEF患者的治疗主要针对症状、心血管基础疾病和合并症、心血管疾病危险因素,采取综合性治疗手段。临床研究相关的多中心研究未能证实ACEI/ARB、β受体阻滞剂等能改善 HFpEF 患者的预后和降低病死率,HFpEF目前临床试验不能达到一级终点。故建议对 HFpEF 和 HFmrEF 患者进行心血管疾病和非心血管疾病合并症的筛查及评估,并给予相应的治疗,以改善症状及预后(Ⅰ,C)[20]。


  有液体潴留的 HFpEF 和 HFmrEF 患者应使用利尿剂(Ⅰ,B),需要小剂量谨慎给药,避免容量失衡。醛固酮受体拮抗剂TOPCAT研究亚组分析提示螺内酯可降低HFpEF患者因心衰住院风险。对 LVEF≥45%,BNP升高或 1年内因心衰住院的 HFpEF患者,可考虑使用(Ⅱb,B)[21]。


  初步研究显示,HFmrEF在病因学、临床特点、影像学表现、合并症、治疗及预后等方面介于 HFrEF 与HFpEF 之间。HFmrEF 中缺血性心脏病的患者比例与 HFrEF 相似,明显高于 HFpEF 患者[22]。部分HFmrEF 可转变为 HFpEF 或 HFrEF,从 HFmrEF 进展到 HFrEF 的患者预后比那些保持在 HFmrEF 或转变为 HFpEF的患者更差[23]。对一些随机对照试验的回顾性分析以及荟萃分析表明,ACEI/ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂可能改善 HFmrEF患者的预后,其中CHARM研究中坎地沙坦有明确证据[23-26]。


  对于β受体阻滞剂, 特别是HFpEF在改善预后方面还存在争议,结果各有不同。


  有关他汀类药物在DHF中的作用尚有争议。多数研究肯定了他汀类药物在DHF中的有效作用[30,31]


  值得关注的是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)-- 沙库巴曲/缬沙坦(诺欣妥)在HFrEF临床试验PARADIGM-HF和ESC大会发表的TRANSITION取得阳性结果基础上。2019年ACC年会在原研究基础上公布PIONEERHF扩展研究结果沙库巴曲/缬沙坦有益于急性心衰。延展到HFpEF研究的PARAMOUNT二期临床试验,完成12周一级终点--沙库巴曲/缬沙坦与缬沙坦比较NT-proBNP基线值明显下降等结果[32], 包括中国在内沙库巴曲/缬沙坦与缬沙坦比较的PARAGON-HF长期疗效和安全性的随机、双盲大规模Ⅲ期临床研究--纳入4822例左室射血分数(LVEF)≥45%、年龄≥50岁、NYHA为II~IV级、BNP升高、伴有心脏结构或功能异常的心衰患者,1:1随机分组,分别接受沙库巴曲缬沙坦(目标剂量,每次97 mg沙库巴曲与103 mg缬沙坦,每日两次)或缬沙坦(目标剂量,每次160 mg,每天两次)治疗。主要终点是心衰住院和心血管死亡的复合终点,次要终点包括NYHA分级变化、肾功能恶化和堪萨斯城心肌病调查问卷(KCCQ)临床总分变化情况。在ESC 2019年会公布了研究结果,并同步发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)[33]。该研究表明,ARNI未能使HFpEF患者心衰住院和心血管死亡风险显著降低。中位随访34个月,沙库巴曲缬沙坦组和缬沙坦组分别发生894例、1009例主要终点事件(RR 0.87,95%CI 0.75~1.01,P=0.06),并未达到统计学意义,次要终点有所改善。安全性方面沙库巴曲缬沙坦组低血压和血管性水肿发生率较高,高钾血症的发生率较低。虽然主要是阴性结果,未对ARNI能否改善患者预后给出确切的答案,但是目前HFmrEF和HFpEF患者除针对原发病治疗外,还没有经循证医学证实的明确有效药物治疗方法。PARAGON-HF试验显示,沙库巴曲缬沙坦组主要终点事件减少13%,却是一个不能忽视的疗效差别,若进一步增加样本量,有可能使统计分析的结果出现变化。此外,本研究的次要终点,如NYHA分级变化、肾功能恶化以及KCCQ临床症状评分表变化,倾向于支持沙库巴曲缬沙坦。另外,亚组分析表明,HFpEF人群在治疗反应方面存在异质性。沙库巴曲缬沙坦对女性患者可能更多获益;而在不同LVEF患者中,相比LVEF>57%的患者,沙库巴曲缬沙坦对LVEF≤57%的患者也更多获益,说明HFpEF患者有可能有不同的病因和病理生理机制。可以证明LVEF在40%~50%的HFmrEF患者和LVEF≥45%的女性HFpEF患者,沙库巴曲缬沙坦治疗可能是获益的。因此成果仍然可喜。

 

  值得注意的另外一个热点问题,治疗糖尿病的药物对改善心血管病和肾病预后有很大进展,特别是一些新药。突出的是钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)包括恩格列净、卡格列净、达格列净降低心力衰竭住院,降低合并病心血管或极高危心血管风险患者的心血管事件。恩格列净降低心血管病患者心血管死亡风险[34]。SGLT-2抑制剂能否用于治疗已确诊的心力衰竭,尤其是不伴T2DM的心力衰竭患者尚不明确。2019年ESC公布的DAPA-HF试验结果显示,达格列净在接受标准治疗的射血分数减低心衰患者中的有效性和安全性方面均达到了预期结果[3?]。美国心脏协会年度科学会议(AHA 2019)上,公布了 DAPA-HF试验的最新研究结果[3?],研究表明无论是否合并糖尿病,虽然是研究射血分数降低的心力衰竭(HFrEF),SGLT2抑制剂的治疗均可改善心衰患者的再住院率和生活质量,。全因死亡仅在糖尿病亚组中显著降低,而心血管死亡在两个亚组中均无显著降低,尚需要扩大样本进一步研究。但为非糖尿病,包括高血压合并HFmrEF和HFpEF达格列净研究带来希望。DAPA-HF研究是心衰治疗领域又一个里程碑式的结果,研究证实非糖尿病人群同样从SGLT2抑制剂治疗中获益,心衰“金三角”或将改写,四种药物联合治疗有可能变成“金四角”。恩格列净的EMPERO R-Reduced和EMPERO R-Preserved研究也正在进行当中,其目标包括在HFpEF在内的全部心衰人群,SGLT-2抑制剂在心衰领域的应用有良好前景。在机制方面,通过抑制肾小管对葡糖糖的重吸收,发挥降糖、利钠、减体重作用,具有明确的肾脏保护作用。SGLT2i减少Na+和选择性改善间质水肿,对血容量影响较小,相对于袢利尿剂减少间质水分比血容量更多,进一步避免心衰时交感神经系统反射性激活[3?]。还有待进一步研究。


  针对HFpEF可能有效的治疗药物研究还包括雷诺嗪(Ranolazine)、伊伐布雷汀(Ivabradine)、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂( sGC stimulator-利奥西胍-Riociguat,vericiguat )、磷酸二酯酶-5 (PDE-5)抑制剂(西地那非-sidenafil、他达拉非-tadalafil)白介素1受体拮抗剂(anakinra)、Alagebrium chloride (ALT-711)、硝酸盐(提供NO)、重组松弛素(serelaxin)和基因治疗等,有关的试验结果还不能证明上述药物对改善预后的影响。关于可溶性鸟苷酸环化酶激动剂利奥西胍对DHF-PH患者急性血流动力学作用(DILATE-1)研究,研究结果:HFpEF-PH患者耐受性良好,对mPAP没有明显作用,改善了研究中血流动力学和超声心动图参数。[41] Vericiguat心力衰竭初步研究(SOCRATE)分两个部分:SOCRATES-REDUCED  和SOCRATES-PRESERVED。SOCRATES-PRESERVED 2b期临床试验,EF ≥45%,共477例,二个主要一级终点是12周 logNT-proBNP和LAV变化,结果汇总3个高剂量组,与安慰剂比较没有差别。 Verriciguat耐受良好。探索性终点根据生活质量KCCQ 临床总结评分(CSS)10mg分组平有明显生活质量改善。因此还需要进一步临床试验。[43]


  在非药物器械治疗方面,包括CRT等有关研究未得到阳性结果。


关于HFpEF合并肺高血压(PH)的问题和处理

  属于肺动脉高压2008年Dana Point分类的第2类的亚类,高血压心脏病有HFpEF部分或严重患者并发PH,属于毛细血管后肺动脉高压,即mPAP≥25mmHg, PCWP>15mmHg。慢性心力衰竭一旦合并PH,往往提示症状和运动耐量受损更严重,预后更差[45,46]。超声心动图是筛查左心疾病所致肺高血压的重要手段,但确诊仍需行右心导管检查[46]。长期应用利尿剂的患者 PCWP 可能正常,HFpEF 患者静息状态下PCWP也可能<15 mmHg[47]。液体负荷或运动负荷试验可能有助于发现潜在的左心疾病所致肺高血压。左心疾病所致PH应以治疗基础疾病为主,处理HFmrEF和HFpEF,是PH的上游治疗。严重者手术(左心室辅助装置、瓣膜手术、再同步化治疗或心脏移植)治疗,上述治疗可能因左心室充盈压下降而使肺动脉压力迅速下降[48]。由于缺乏循证医学证据,包括欧洲和我国指南目前都暂不推荐在左心疾病所致PH患者中使用第1类肺动脉高压( PAH) 靶向药物包括磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂西地那非、鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱、内皮素受体拮抗剂马昔腾坦、Rho激酶抑制剂法舒地尔和前列环素制剂曲前列地尔等有多个临床试验,结果有的看到苗头,多数不理想,这类患者建议到肺血管病中心,明确诊断和个体化治疗[39,49]。目前药物临床试验预后研究还在世界各肺血管病中心进行中。


参考文献:略


    2019/12/11 13:27:43     访问数:497
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