中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议(2019)

作者:胡大一[1] 
单位:北京大学人民医院[1]

  自《2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议》颁布以来【1】,一系列大型临床试验结果陆续发表【2、3、4】,为血脂异常管理策略提供了新信息,一些新的治疗手段和干预策略为心血管事件高风险患者带来更多获益。为使这些研究成果合理有效应用于临床实践,CCEP工作委员会组织专家对2014中国血脂异常防治建议进行修订。


一、脂蛋白及调脂治疗干预靶点


  低密度脂蛋白(LDL)及其他含有载脂蛋白B(Apo B)脂蛋白胆固醇在动脉壁内的蓄积可诱发复杂的炎性反应,是导致动脉粥样硬化斑块形成的始动环节【5】。研究证实,动脉粥样硬化斑块总负荷与机体含Apo B脂蛋白累积暴露量成正比。血浆含Apo B脂蛋白主要为LDL,个体LDL-胆固醇(LDL-C)水平越高,暴露于异常LDL-C水平时间越长,罹患动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)的风险越高。而患者LDL-C降得越低,维持LDL-C低水平时间越长,ASCVD事件风险下降越显著【6】。脂蛋白a[Lp(a)]与LDL颗粒一样可在动脉壁内发生蓄积,增加ASCVD事件风险。前蛋白转化酶枯草杆菌素k9(PCSK9)抑制剂相关研究数据表明,降低Lp(a)在减少ASCVD事件风险方面可能有一定作用【3,4】。


  流行病学研究发现,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平与ASCVD的发病存在明显相关性,HDL-C水平降低的人群,ASCVD的发病风险增高【7】。但近年来完成的多项临床随机对照试验未证实升高HDL-C能够降低主要心血管事件发生率【8-11】。TG对心血管事件的影响至今仍在探索中,以降低TG为主要治疗目标是否可降低心血管事件,临床随机对照试验的结果不一致【12-15】。新近发表的REDUCE-IT研究【15】表明,TG水平在1.5~5.6 mmol/L(135~500mg/dl)的ASCVD或ASCVD高危患者在他汀类药物治疗基础上给予高纯度鱼油制剂治疗,心血管事件发生率显著降低。


  非-HDL-C即总胆固醇(TC)减去HDL-C,能较好反映机体含Apo B脂蛋白的总负荷,已被很多指南采纳作为调脂治疗的靶目标之一。本专家建议推荐LDL-C为调脂治疗主要靶标,非-HDL-C为调脂治疗次要靶标。在保证LDL-C达标的前提下,力争将非-HDL-C控制于目标值范围「尤其TG水平在2.3~5.6 mmol/L(200~500 mg/dl)时」。若TG水平严重升高≥5.6 mmol/L(500 mg/dl)时,为降低急性胰腺炎风险,首选降低TG药物。


二、心血管病危险评估(表1)


  心血管病危险等级是确定患者血脂异常干预时机及干预强度的主要依据。血脂异常患者心血管病危险不仅取决于其TC与LDL-C水平,还取决于患者其他心血管病危险因素的种类、水平及并存临床疾患。确诊的ASCVD患者属于极高危患者,但同属极高危ASCVD患者的临床预后仍存在较大差别,部分ASCVD患者有更高的心血管事件风险。近年针对依折麦布和PCSK9抑制剂所进行的多项临床随机对照试验表明,对具有更高风险的ASCVD患者采取更加强化的降胆固醇治疗,把LDL-C降至<1.4 mmol/L(55mg/dl),进一步降低心血管事件风险,且安全性良好。随着新治疗手段和干预策略的出现,对心血管病危险评估提出了新的要求,需对极高危ASCVD患者进行进一步危险分层,划分出能够从更加强化的降胆固醇治疗中获益的人群。为此,本专家建议提出“超高危”的概念,代表原“极高危”患者中心血管事件风险特别高的部分人群。


  已诊断为ASCVD的患者可直接列为极高危人群,包括急性冠状动脉综合征(ACS)、心肌梗死病史、稳定性冠心病、冠状动脉血管重建术后、动脉粥样硬化源性卒中或TIA、外周动脉疾病(PAD)或血管重建术后等。


  ASCVD患者中哪些属于“超极高危”人群目前没有统一标准,一般认为在他汀类药物充分治疗的基础上未来10年心血管事件风险仍超过30%的ASCVD患者可列为“超高危”人群。Robinson等对6个有代表性的大型随机对照临床研究数据分析的结果显示【16】,在接受他汀类药物等治疗的基础上部分ASCVD患者10年心血管事件的发生率仍超过30%:ASCVD合并糖尿病患者10年心血管事件的发生率为26%~43%,ASCVD合并慢性肾脏疾病(估算的肾小球滤过率<60ml/min/1.73 m2)为34%~35%,近期ACS(发病≤10天)为32%,仍吸烟或高血压控制不良(收缩压≥140mmHg或<140mmHg,但同时服用四种以上抗高血压药物)的ASCVD患者为28%~41%。


  还有其他一些亚组人群虽接受他汀类药物治疗,其10年心血管事件风险也超过30%,如年龄≥65岁的ASCVD患者、既往有缺血性卒中或TIA病史的男性患者【16】。ASCVD伴有基线LDL-C≥4.9 mmol/L(190 mg/dl)同样认为是超高危人群。荷兰的一项研究显示【17】,有ACS病史的杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)患者即使接受他汀类药物治疗,其未来10年心血管事件风险仍高达41%。FOURIER研究【3】入选27564例具有极高心血管事件风险的ASCVD患者,亚组分析显示,ASCVD合并下列情况患者在他汀类药物充分治疗后仍具有非常高的心血管事件风险:近期(2年内)有心肌梗死(MI)事件、频发MI(≥2次)、冠状动脉多支血管病变、PAD、糖尿病、代谢综合征等,该类患者可从更加严格的降胆固醇治疗中获得更多的益处。


  综合目前多项临床研究结果,建议ASCVD患者并存以下情况之一者列为超高危人群:复发的ASCVD事件(下列事件2年内发作两次或以上:ACS、缺血性卒中/TIA和急性肢端缺血);心、脑或外周动脉多血管床动脉粥样硬化性血管疾病;糖尿病;近期ACS(1年内);LDL-C≥4.9 mmol/L(190 mg/dl);冠状动脉多支血管病变(两支或以上主要冠状动脉狭窄超过50%)。其他危险分层的标准见表1。

  注:* 其他危险因素包括:年龄(男性≥45岁或女性≥55岁)、吸烟、低HDL-C、BMI≥28kg/m2、早发缺血性心血管病家族史。


  ASCVD:动脉粥样硬化性心血管病; ACS:急性冠状动脉综合征;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇;非HDL-C:非高密度脂蛋白胆固醇;BMI:体质量指数。


三、调脂治疗目标值(表2)


  胆固醇是细胞膜重要组成部分,也是类固醇激素合成的前体物质,但人类血液循环适宜的LDL-C水平目前并无明确结论。随着他汀类药物、依折麦布和PCSK9抑制剂的出现,人们已有较丰富的手段将患者LDL-C降至1.4mmol/L(55mg/dl)或以下,而越来越多的临床证据显示将超高危ASCVD患者LDL-C降至1.4mmol/L(55mg/dl)或以下可进一步改善患者预后,且安全性良好。


  2010年胆固醇治疗试验合作组(CTT)发布一项荟萃分析【18】,入选26项临床试验,共169138患者,结果显示,接受他汀类药物治疗的患者LDL-C每降低1 mmol/L(38.7 mg/dl),5年内主要心血管事件减少22%。对于基线LDL-C <2.0mmol/L(77 mg/dl)的患者,LDL-C进一步降低1 mmol/L(38.7 mg/dl),主要心血管事件发生率可减少29%。2014年发表的一项研究分析8个随机对照试验,共38153名受试者的数据【19】,结果显示,接受他汀类药物治疗后LDL-C <1.3mmol/L(50 mg/dl)的个体发生心血管事件的风险最低,与LDL-C≥4.5mmol/L(175 mg/dl)的患者相比,主要心血管事件风险降低约54%;与LDL-C在1.9~2.6mmol/L(75~100 mg/dl)患者相比,主要心血管事件的风险降低19%。


  进一步降低终点事件:葆至能疗效国际试验(IMPROVE-IT)【2】是一项多中心随机对照临床研究,首次探讨了近期发生过ACS的高危ASCVD患者在他汀类药物治疗基础上加用依折麦布强化降低胆固醇的疗效和安全性,结果显示LDL-C降至1.4mmol/L(53.2 mg/dl)与降至1.8mmol/L(69.9 mg/dl)的患者相比,主要心血管事件风险降低6.4%,而依折麦布组的安全性和耐受性良好,两组不良事件报告率相似。


  PCSK9抑制剂可在他汀类药物治疗基础上进一步降低LDL-C约60%。随着PCSK9抑制剂系列临床研究的发表,更多证据支持对超高危ASCVD患者进行更加强化的降胆固醇治疗。高危患者应用PCSK9抑制剂心血管结局进一步研究(FOURIER)【3】入选27564例具有极高心血管事件风险的ASCVD患者,安慰剂组LDL-C降至1.8mmol/L(69.9 mg/dl),依洛尤单抗组LDL-C降至0.8mmol/L(30 mg/dl),结果显示,依洛尤单抗组患者主要心血管事件显著降低15%,关键次要终点(心肌梗死+卒中+心血管死亡)减少20%。急性冠脉综合征患者应用阿利西尤单抗心血管结局评估(ODYSSEY-OUTCOMES)研究【4】入选18924例过去12个月内发生过ACS的极高危ASCVD患者,结果显示安慰剂组LDL-C降至2.6mmol/L(101.4 mg/dl),阿利西尤单抗组LDL-C降至1.4mmol/L(53.3 mg/dl),与安慰剂组相比,阿利西尤单抗组主要终点事件降低15%,全因死亡风险也降低15%。两项PCSK9抑制剂研究有力佐证了IMPROVE IT研究的结论,证实将ASCVD患者中具有更高心血管事件风险人群LDL-C进一步降低至<1.4mmol/L(55 mg/dl)进一步改善患者预后,并且安全性良好。


  基于“胆固醇法则”以及近年来陆续发表的多项研究结果,对ASCVD超高危患者LDL-C目标值在1.8mmol/L(70 mg/dl)基础上进一步降低能够显著减少心血管事件风险,在充分权衡药物治疗的获益/风险比后,本专家建议推荐调脂治疗目标为:

  (1)ASCVD超高危患者: LDL-C<1.4mmol/L(55 mg/dl),或与基线比较降低幅度≥50%;
  (2)极高危患者: LDL-C<1.8mmol/L(70 mg/dl),或与基线比较降低幅度≥50%;
  (3)高危患者:LDL-C<2.6mmol/L(100 mg/dl);
  (4)中危及低危患者:LDL-C <3.4mmol/L(130 mg/dl)。


  非-HDL-C为次要靶标,目标值比相同危险分层LDL-C目标值高约0.8 mmol/L(30 mg/dl)。非HDL-C目标值在超高危、极高危、高危及中低危分别是: <2.2 mmol/L (<85 mg/dl)、<2.6 mmol/L (<100 mg/dl)、<3.4 mmol/L (<130 mg/dl)和<4.2 mmol/L(160 mg/dl)。


四、调脂治疗综合策略


  血脂异常防治的目的是减少ASCVD的发生,降低ASCVD患者心肌梗死、缺血性卒中等事件发生的风险。临床应根据个体心血管病危险分层决定调脂治疗的目标值并选择相应的治疗措施。


  (一)血脂异常明显受饮食及其他生活方式影响,治疗性生活方式改变是血脂异常干预的基础措施。无论是否接受药物干预,都须积极改善生活方式。良好的生活方式包括坚持健康饮食、规律运动、远离烟草,限酒和保持理想体重。生活方式干预是一种最佳成本/效益比和风险/获益比的治疗措施。


  (二)对于未确诊ASCVD的人群(除外LDL-C 水平≥ 4.9 mmol/L者),可根据心血管病危险等级确定其LDL-C目标值。经过积极的治疗性生活方式改变,LDL-C值仍不达标,可考虑启动他汀类药物治疗。


  (三)确诊ASCVD的患者可进一步分为极高危组和超高危组。


  (1)对于极高危患者,要求LDL-C<1.8 mmol/L(70 mg/dl),可在生活方式改变的基础上启动他汀类药物治疗,如果他汀类药物治疗后LDL-C仍≥1.8 mmol/L(70 mg/dl),建议联用依折麦布,如仍不达标,可考虑加用PCSK9抑制剂。对于采用联合治疗仍不能达标的患者要求LDL-C较基线值降低≥50%。


  (2)对于超高危患者,要求LDL-C<1.4mmol/L(55 mg/dl),可在生活方式改变的基础上启动他汀类药物治疗,对于LDL-C基线值较高的患者可直接启动他汀类药物与依折麦布联合治疗;如果使用他汀类药物联合依折麦布治疗LDL-C仍≥1.4mmol/L(55 mg/dl), 建议加用PCSK9抑制剂。如果预估他汀类药物加用依折麦布不能使患者LDL-C达标,也可直接启动他汀类药物与PCSK9抑制剂联合治疗。对于采用联合治疗仍不能达标的患者要求LDL-C较基线值降低≥50%。


  (四)对于LDL-C 水平≥ 4.9 mmol/L(190 mg/dl)无ASCVD的严重高胆固醇血症,可直接启动他汀类药物治疗,如果LDL-C仍≥2.6 mmol/L (≥100 mg/dl),可联合依折麦布,如LDL-C仍不达标,可联合PCSK9抑制剂。


  (五)当血清TG≥1.7 mmol/L(150 mg/dl)时,应积极改善生活方式并评估患者心血管病风险等级,首选他汀类药物使患者LDL-C达标。如果LDL-C已经达标,TG水平仍轻、中度升高[2.3~5.6 mmol/L(200~500 mg/dl)],可在他汀类药物基础上加用高纯度鱼油或贝特类药物等,使患者非-HDL-C达标。


  (六)TG水平严重升高的患者,即空腹TG≥5.6 mmol/L(500 mg/dl),为降低急性胰腺炎风险,应把TG作为主要干预目标,可首选贝特类药物。当TG降低至<5.6 mmol/L以后,如患者心血管病危险分层为中危以上,可考虑加用他汀类药物,此时他汀类药物的初始剂量应减半,1-3月后复查血脂水平、肝酶和肌酸激酶,并根据治疗反应调整治疗方案。


  (七)如患者不能够耐受任何种类和剂量的他汀类药物,可考虑应用依折麦布,必要时可联合应用PCSK9抑制剂。


  (八)对于HDL-C<1.0 mmol/L(40 mg/dl)者,主张戒烟、减轻体重和增加运动,不建议通过药物治疗升高HDL-C。


五、随访和监测


  对采取饮食控制等非药物治疗者,开始3~6个月应复查血脂水平,如血脂控制达到建议目标,则继续非药物治疗,但仍需每6个月至1年复查1次,长期达标者可每年复查1次。服用调脂药物者,需更严密血脂监测。首次服用调脂药物者,应在用药4~6周内复查血脂、肝酶和肌酸激酶。如血脂参数能达到目标值,且无药物不良反应,逐步改为每6~12个月复查1次;如治疗1~3个月后,血脂仍未达到目标值,需及时调整调脂药物剂量或种类,或联合应用不同作用机制的调脂药物。每当调整调脂药物种类或剂量时,都应在治疗4~6周内复查。治疗性生活方式改变和调脂药物治疗必须长期坚持,才能有更佳临床获益。


发起人:胡大一  赵水平

执 笔:史旭波

专家组成员(按照姓氏拼音排序):
安丰双 山东大学齐鲁医院心内科
陈 红 北京大学人民医院心内科
程 翔 华中科技大学附属协和医院心内科
陈桢玥 上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科
董吁钢 中山大学附属第一医院 心血管医学部
郭艺芳 河北省人民医院老年病科
胡大一 北京大学人民医院心内科
陆国平 上海交通大学医学院附属瑞金医院北院心内科
李建军 阜外心血管病医院心内科
李 勇 复旦大学附属华山医院心内科
刘梅林 北京大学第一医院老年内科
彭道泉 中南大学湘雅二医院心血管内科
史旭波 首都医科大学附属北京同仁医院心血管中心
徐 标 南京大学医学院附属鼓楼医院心脏科
严晓伟 北京协和医院心内科
叶 平 中国人民解放军总医院第二医学中心心血管内科
张大庆 中国医科大学附属盛京医院心内科
赵 冬 首都医科大学附属北京安贞医院流行病研究室)
赵水平 中南大学湘雅二医院心血管内科
祝 烨 四川大学华西医院心内科


参考文献:略


    2019/12/7 11:35:36     访问数:2024
    转载请注明:内容转载自365医学网

文内提及

大家都在说       发表留言

客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏