卵圆孔未闭封堵治疗隐源性卒中的研究进展

作者:刘君[1] 
单位:河北医科大学第一医院[1]

  卵圆孔是胚胎时期胎儿心脏房间隔中部左右心房间的交通孔,是胎儿时期重要的生理通道之一。出生后胎儿肺静脉血流增加,导致左心房压力增加,而下腔静脉血流减少,导致右心房压力降低,两房间的压力差使卵圆孔原发隔和继发隔相互靠近、粘连、融合,进而形成永久性房间隔,若3岁以后原发隔和继发隔仍未融合则形成卵圆孔未闭(patent foramen ovale,PFO)[1]。约25%的成人存在PFO,一般情况下左心房压力大于右心房,原发隔压迫继发隔,卵圆孔可达到功能性闭合,当咳嗽、大笑、深呼吸、打喷嚏或做Valsalva动作时可出现一过性右向左分流,静脉或右心系统的栓子可通过PFO进入左心,进而导致体循环栓塞,称之为反常栓塞[2]。在不明原因脑卒中患者中PFO达40%,出于这个原因,与PFO有关的反常栓塞被认为与隐源性卒中和短暂性脑缺血发作(Transient ischemic attack,TIA)有因果关系[3],临床实践中,经皮PFO介入封堵预防复发性缺血性卒中已有十多年的历史。本文主要介绍近些年与PFO封堵相关的临床研究,并对其研究结论进行简单分析,针对临床医生所关心的封堵适应证问题给与初步见解。


1 早期的随机试验并未证实封堵治疗效果优于药物治疗

  2012和2013年的三项随机试验(CLOSURE I,RESPECT,and PC trials)并未证实封堵治疗效果优于药物治疗[4-6]。三项随机试验药物为单一或双重抗血小板治疗或仅口服抗凝药物治疗,由治疗医师在整个随访期间自行决定。CLOSURE Ⅰ实验未能显示PFO封堵和药物治疗之间的差异,此外PFO封堵伞与心房颤动、血栓形成和残留的右向左分流的高发病率有关[7-8]。PC试验结果显示PFO封堵的优势并不显著,此外,PC试验包括TIA和非脑栓塞的患者,这与其他观察性研究中的对象有所不同[9-11]。RESPECT试验的初始数据未能显示使用Amplatzer装置进行PFO封堵的效果,但长期随访结果(中位数,5.9年)显示复发性卒中相对风险降低45%,复发性隐源性卒中相对风险降低62%。因为仍有不少学者认为PFO封堵术对预防隐源性卒中确实有益,所以仍在努力寻求额外的证据。对三项随机实验进行荟萃分析表明,应用Amplatzer PFO封堵器预防卒中效果优于药物治疗[12-13]。从2015年开始,更多的证据开始出现,RESPECT报告的长期随访结果表明随着时间的推移,接受PFO封堵治疗的获益明显增加[14]。


2 新的随机实验明确显示PFO封堵后卒中复发率明显下降

  2017年,三项新的临床试验报告明确显示PFO封堵后卒中复发率明显下降[15-16]。


  RESPECT是该领域规模最大的试验,共有980例患者入选,随访时间中位数为5.9年[14]。它于2003年开始纳入研究对象,比CLOSE和REDUCE试验早了近5年。尽管如此,RESPECT的远期结果证明使用Amplatzer PFO封堵器(Abbott Vascular,前St.Jude Medical)堵闭PFO后可降低再发卒中的风险,研究结果令人信服。PFO封堵组有18例患者和药物治疗组有28例患者出现复发性缺血性卒中。PFO封堵组的卒中复发率为0.58次/ 100人/年,药物治疗组为1.07次/ 100人/年(PFO封堵vs药物治疗的HR 0.55; 95%CI 0.31~0.999;  P= 0.46)。研究同时证明PFO封堵无法预防其他原因引起的卒中。


  REDUCE是最早使用Helex(Gore&Associates)和随后的Cardioform室间隔封堵器(Gore&Associates)装置的试验,并将封堵加长期抗血小板治疗的患者与仅接受抗血小板治疗的患者进行比较[15]。REDUCE入选了664例患者,中位随访时间为3.2年。在术前和术后分别应用磁共振成像来检测复发性脑卒中是否与药物治疗或PFO封堵相关。该实验中,PFO封堵患者临床获益明显,在封堵组中有1.4%的患者(6/441)而在抗血小板治疗组中有5.4%的患者出现复发性缺血性卒中(12/223; HR 0.23; 95%CI 0.09~0.62; P = 0.02),但是PFO封堵组之间复发性卒中的发生率没有显著差异(P = 0.97)。


  CLOSE设计更为复杂,将患者随机分配到三个治疗组之一(抗血小板治疗组,口服抗凝药治疗组和PFO封堵加长期抗血小板治疗组)。CLOSE共招募了663例患者,平均随访5.3年[16]。值得注意的是,CLOSE纳入的研究对象需具有两种PFO特征之一:合并房间隔膨出瘤或分流量较大(左心房> 30个气泡),该两种特征被认为与复发卒中高度相关。该项实验允许使用各种封堵装置,但53%的患者选择了Amplatzer PFO封堵器。比较PFO封堵加长期抗血小板治疗组与单独抗血小板治疗组,值得注意的是,在PFO封堵加长期抗血小板治疗组的238例患者中没有卒中事件,而在单独抗血小板治疗组的235例患者中有14例患者发生了复发性卒中(HR为0.03; 95%CI 0~0.26; P <0.001)。在抗血小板治疗组与口服抗凝药治疗组之间的不良事件没有统计学差异(P = 0.88),口服抗凝血剂组的187例患者中有3例发生复发性卒中,而单独接受抗血小板治疗组的174例患者中有7例发生复发性卒中。PFO封堵组之间不良事件的数量没有显著差异(P = 0.56)。


  三项实验一致表明PFO封堵确实降低了缺血性卒中复发的风险,并且由于手术或设备造成的严重不良事件发生率并不高(RESPECT为4.4%,REDUCE为3.9%,CLOSE为5.9%),且大多是短暂的。心房颤动的发生率在REDUCE试验(6.6%)中较RESPECT(4.4%)和CLOSE(4.6%)更常见,但缺乏围手术期心房颤动患者与长期心房颤动患者之间的随机化比较及器械差异间的结论。为了更好地理解这个问题,需要在PFO封堵前后进行更长期的监测。在所有三项试验的药物治疗组(RESPECT与CLOSE研究中患者均接受抗凝或抗血小板治疗,REDUCE研究中患者仅接受抗血小板治疗)中都出现了心房颤动(RESPECT为0.34%,REDUCE为0.4%,CLOSE为1.1%),药物治疗组间心房颤动发生率无统计学差异,并且在RESPECT试验中,药物治疗组中的两例患者出现与心房颤动相关的脑卒中[17]。


  最近,DEFENSE-PFO试验发表,这项较小的研究将120例高危PFO(即房间隔膨出瘤,房间隔局部过度活动,PFO大小≥2  mm)患者随机分配到PFO封堵组或药物治疗组。在2.8年的中位随访时间中,该研究报告随机接受药物治疗的患者脑血管事件发生率明显高于PFO封堵组(药物治疗组2.8年卒中事件发生率为12.9%,而在PFO封堵组中卒中发生率为0;95%CI 3.296~22.6%)[18]。


3  PFO封堵的适应证

  通常认为PFO导致的反常栓塞与隐源性卒中和TIA有因果关系,因此,PFO封堵理应可以阻止卒中或TIA复发。然而,并非所有的PFO都具有致病性,即并非所有的隐源性卒中都与PFO有关。


  美国神经病学会发布了一项实践咨询更新,其中采用了非常保守的PFO封堵方法[19]。该更新建议临床医生为正在考虑PFO封堵的患者提供更多参考信息:(1)PFO是常见的;(2)不可能确定PFO是否引起卒中或TIA;(3)PFO封堵减少卒中风险的有效性尚不确定;(4)该诊疗过程与相对罕见但潜在严重的并发症(如心房颤动、深静脉血栓形成、肺栓塞、感染性心内膜炎、心脏压塞、心脏穿孔等)相关。总体而言,美国神经病学会建议,不应在研究背景以外对原因不明的卒中患者提供PFO封堵术,除非是经过适当的药物治疗且没有其他病因的复发性卒中。


  许多心脏病专家不同意第3、4点以及上述总体推荐意见,尤其是考虑到RESPECT试验长期随访的结果,该试验显示PFO封堵和低出血率(0.57%)显著降低卒中,心房颤动(0.25%)和深静脉血栓形成或肺栓塞(0.57%)。重要的是,在RESPECT试验中,没有封堵装置相关栓塞、血栓形成,也没有手术过程中的卒中发生。

 

  RESPECT,CLOSE, REDUCE和 DEFENSE-PFO这四项试验的结果和早期研究的经验教训已经使人们能够识别高风险的PFO患者,他们将从PFO封堵中受益最多。当然,并非每个隐源性卒中患者的PFO都应该关闭。当对不确定因素引起卒中患者推荐PFO封堵时,通过矛盾性栓塞风险(RoPE)评分,综合考虑年龄、卒中病史、吸烟状况和其他并发症,向个体患者了解他们的卒中病史是否由PFO引起。RoPE评分是评估卒中或TIA与PFO相关的有效工具(表1)。评分越高,PFO与卒中或TIA相关的可能性就越高,0~3分,可以认为PFO与缺血性卒中无关;5分,相关性为34%;6分,相关性为62%;9~10分,相关性为88%(95%CI:83%~91%)[20]。然而,RoPE评分的一个主要限制是它没有综合考虑其他临床证据,包括静脉血栓栓塞,用力咳嗽或打喷嚏后的卒中,以及PFO解剖学特征(即房间隔膨出瘤,大PFO)。另外,RoPE评分也不能预测卒中或TIA复发的可能性。一个年龄较大、但RoPE评分较低的患者(其卒中或TIA更可能由血管疾病引起),比年轻、患有PFO且无血管危险因素的患者更易复发卒中或TIA。


  此外,患者选择PFO封堵不应基于PFO形态。一些操作者认为大的分流或房间隔膨出瘤应优先封堵,而不会封堵小PFO。然而,来自RoPE数据库的经食管超声心动图分析未能显示合并房间隔膨出瘤的患者其PFO分流大小、静息时是否存在分流、或者RoPE分数高与低之间的差异[21]。合并PFO封堵试验数据的亚组分析也未显示大、小分流患者之间或房间隔膨出瘤与无房间隔膨出瘤患者之间封堵后获益的区别[22]。


  因此,在神经科医生确诊的隐源性卒中和RoPE评分高、年龄在18~60岁合并PFO的患者考虑封堵治疗是合理的。在60岁以上的患者中,PFO封堵的治疗效果很可能大打折扣。在隐源性卒中、PFO和传统血管危险因素患者中,治疗决策变得更加复杂。例如,隐源性卒中伴血压控制欠佳的高血压患者其PFO是否应该封堵?年轻伴心房颤动的卒中患者其PFO是否应该封堵?医生能否确定卒中是由高血压或房颤而不是PFO导致?


  美国FDA小组强烈建议任何有关PFO封堵的决定都应由神经科医生和心脏病专家共同完成。神经科医生应该对隐源性卒中进行初步诊断,心脏病专家的任务是在推荐PFO闭合之前排除其他心血管元凶和不受控制的危险因素。PFO封堵应仔细排除已知的缺血性卒中原因(包心律失常),使用RoPE评分评估PFO的相关性,风险因素和生活方式改变,以及患者和多重临床团队参与决策。英国BMJ专家则认为患者存在抗凝禁忌证时应考虑进行PFO封堵加抗血小板治疗;若患者无抗凝禁忌证则建议实施抗凝治疗,但应充分告知患者PFO封堵与抗凝治疗的短期及长期预后及风险,由患者自主选择;当PFO封堵不可接受或存在禁忌证时,建议进行抗凝与抗血小板治疗由临床医生与患者充分商讨后决定[23]。


  将目前研究结果完全应用于临床尚有许多问题需要解决,如具有血栓形成倾向和静脉栓塞事件对患者发生隐源性卒中和PFO管理的影响;在卒中的二级预防中新型口服抗凝剂是否优于抗血小板治疗;在高危人群如潜水员或已有深静脉血栓/肺栓塞病史的孕妇中,是否有必要关闭PFO以预防原发性卒中;具有特殊解剖结构的PFO患者,其封堵设备的类型、尺寸及位置尚无标准。尚需更多临床实验及研究指导PFO封堵适应证。

参考文献:略


    2019/11/17 6:56:50     访问数:159
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