无导线起搏器的应用和进展

前言

  目前全球每年起搏器置入数量大于1千万[1],其中主要都是传统起搏器。传统起搏器包括皮下置入脉冲发生器和经静脉置入起搏电极两部分。传统起搏器面临着一些局限和不足:约10%起搏器患者发生并发症,大多与起搏电极或连带起搏器囊袋相关[2,3]。静脉电极导线经常会与一些急性期并发症相关,如气胸或上肢深静脉血栓形成;慢性期并发症包括中心静脉阻塞,三尖瓣关闭不全以及感染等[4,5]。即便是颈静脉置入的单腔起搏器系统,虽然其并发症风险比双腔起搏器低,却也有1/40患者在术后3个月内发生需要外科干预的并发症,而其中一半以上是与电极导线相关[6,7]。


  为了克服这些局限性和不足,逐渐出现了单腔无导线起搏器。该装置通过精细的递送系统被置入右心室。在外观上,它的无线设计使得手术不需要外科切口制作皮下囊袋。从1979年首次报道了经猪的颈静脉递送导管将无导线起搏器置入右心室,治疗完全性房室传导阻滞动物模型达2个月,其后的20年里,研究者们又陆续做临床前试验,证实了这种方法的可行性[8]。目前无导线起搏器(LCPs)有两种基本设计,一种是由心内膜下起搏电极和皮下能量传输器两部分元件组成的系统,另一种是脉冲发生器和起搏电极组合为一个元件。目前商业化无导线起搏器有两家,即Micra(Medtronic,Minneapolis, Minnesota) 和 Nanostim (St. Jude Medical, St. Paul, Minnesota)[9]。


  近年来无导线起搏器在单腔起搏、双腔起搏以及左室起搏方面均有相关临床应用,尤其在单腔起搏以及左心室电极置入方面的优势尤为显著,本文拟就无导线起搏器的应用进展做一综述。


一. 无导线起搏器在右心室单腔起搏中的应用

  无导线右心室单腔起搏治疗是一体化的设计,即脉冲发生器和感知/起搏电极合为一体,完全去掉了电极导线、囊袋制作以及系统内连接元件。通过股静脉穿刺导管将设备送入右心室,达到右室心间间隔部位,直至获得稳定持续的感知和起搏参数。如前所述,目前临床上有两种无导线起搏器已经正式应用,即Nanostim LCP(St. Jude Medical, Inc.,St. Paul, Minnesota)和Micra Transcatheter Pacing System (TPS) (Medtronic, Inc., Minneapolis, Minnesota)。图1显示了TPS的保护鞘、固定机制和双极感知和起搏特性,而图2示例了TPS置入[10]。最后所有的装置都能够回收,且有动物模型研究也证实了慢性拔除的可行性。


  LEADLESS研究是关于LCP临床效果和安全性的首次多中心临床研究[11]。入选患者具备单腔右心室起搏(VVI/VVIR)适应症,即:1)永久性房颤伴AVB(包括房颤伴慢心室率);2)正常窦性心律下存在二度或三度AVB,体力活动少或预期寿命短者;3)窦性心动过缓伴不规律停搏或电生理检查无法解释的晕厥。排除标准包括起搏器依赖、明显肺动脉高压或三尖瓣置换术后、起搏器/ICD电极置入术后或下腔静脉滤网置入者。共有33例患者入选,平均手术时间是28±17Min,94%(33例中31例)无任何并发症。术后随访3个月和1年起搏阈值、阻抗和感知保持稳定,未发生起搏装置相关的并发症,无电池提前耗竭或过感知、感知不良等问题出现,且19例患者达到充分的频率适应[12]。


  在无导线单腔右心室起搏的安全性和有效性方面,LEADLESS II和TPS研究中进行了进一步评估。LEADLESS II研究共纳入526例患者,Nanostim-LCP置入成功率95.8%,术后6个月随访电池平均寿命是15年,器械相关严重不良事件发生率6.7%,包括器械脱位后静脉回收(1.7%),心脏穿孔(1.3%),以及起搏阈值增加后需要经静脉回收及重置(1.3%)[13]。同样,在Micra Transcatheter Pacing System (TPS)研究对来自19个国家的56个中心的共725名患者进行了术后随访,6个月随访显示起搏阈值低且而稳定,没有一例装置脱位发生,且主要并发症如心脏损伤、静脉穿刺并发症及血栓栓塞等较对照组无显著增加[14]。当然,临床上仍需大量随机临床研究来进一步证实无导线起搏器的长期有效性、安全性以及可回收性,而且关于是否最终无导线起搏器能够否替代传统经静脉起搏或心外膜起搏,仍需要充分的实验证据支持。但是对于那些临床上有单腔起搏适应症而不适合经静脉置入的患者,目前的研究结果足以提供替代治疗方案的有利依据。


  可见,无导线起搏器最明显的获益就是去除了经静脉电极导线[15]。脉冲发生器起搏感知电极是一个小体积的整体结构,这种一体化的设计无需外科切口或皮下囊袋,减少了切口相关并发症,也会更加美观。TPS的电池是含氟化碳的锂银钒氧化物,在传统起搏器中也常见。除了体积小,LCP的电池续航时间与标准的传统经静脉单腔起搏器相当。LCP采用高密度单氟化锂碳电池,遥测采用节能的传导技术而非感应技术。电池消耗的特定算法可以精确预测电池剩余寿命,在提示起搏器电池耗竭需更换起搏器后仍然能够保障6个月的正常起搏功能[16]。由于没有铁制材料,LCP和TPS可以在特定条件下进行MRI检查。不仅如此,股静脉途径置入无导线起搏器使得放射球管距离术者较远,这样可以减少手术医生的放射线暴露。


二.无导线起搏器在双腔起搏中的应用(DDD)

  LCP和TPS装置仅能提供单腔右心室起搏,具有明显的局限性。对于大多数有双室起搏适应症的患者,减少右心室起搏比率可以获益更多的患者,或者需要心脏再同步化治疗的患者,则不适合置入这种单腔无导线起搏器[17]。因此,双腔无导线起搏的需求和获益毋庸置疑。


  如图3所示,多部位无导线起搏的概念是无导线双腔起搏系统协同工作[18]。为了达到同步化,这些装置必须互相建立无线连接。典型的无导线双腔起搏模式为:心房的无导线起搏器刺激右心房后,将同步信息输送到心室的无导线起搏器,后者接收信息并形成房室传导延迟,产生一个心脏周期的激动。无导线起搏每次要消耗5-10mv的能量,对电池容量有的要求很严格,所以这种房室连接必须非常节能,否则会影响电池寿命。传统心脏置入装置在体内的无限数据连接通常采用射频遥测和诱导偶联技术[19]。对比而言,原电池(伽凡拟电池)偶联的体内连接是在两个置入器械之间进行信息传输,期间将组织(心肌和血液)当作传导介质,电流在组织内扩散,从而被另一个装置几乎同时接收到[20]。体内测试该起搏器的安全性和多位点起搏的可行性达到比较满意的结果。工作原型起搏器在3例体外试验中得到稳定的双腔DOO模式工作。在图4中ECG显示了无导线双腔起搏下的心房心室起搏信号。同时双心室起搏也在左室和右室的实验检测中得到较好的结论[20].


  目前无导线连接技术的关键在于其整合能力。装置需要导管辅助下置入,也有心脏空间大小的限制。基本的设计显示电极距离越远、表面积越大,电极的信号衰减越越低。商业化无导线起搏器的电极距离(Nanostim: >10 mm; Micra: 18 mm)比较乐观。这样一来,避免了周围组织因素对起搏参数和感知信息的干扰。另外,应用低频信号可以阻止传统无线传输如蓝牙、紫蜂的非正常侵入干扰。可以设想这种双腔起搏模式,如果通过置入另一个左室的无导线起搏,与另两个装置建立连接,那么便可以将概念延伸为心脏再同步化治疗。但是双腔无导线起搏器仅仅在3例动物模型中成功开展,仍然需要进一步的深度测量和研究,实验原型起搏器在长期心内膜起搏的工作需要进一步证实。

 

  单腔无导线起搏Nanostim和Micra联合全皮下ICD的报道均有一些。如果将其列入双腔无导线起搏(除颤)治疗范畴,则双腔无导线起搏治疗已有临床实践经验可行性证据,特别是在2017年对Micra联合全皮下ICD置入治疗患者成功有效除颤自发室速进行了首例报道[21]。


三.无导线起搏器在左心室起搏中的应用(CRT及CRT-D)

  对于症状性心衰伴左室射血分数减低、QRS时限延长的患者,CRT获益的最初的临床研究来自2001年发表的MUSTIC(Multisite Stimulation in Cardiomyopathy)研究[22]。研究表明,CRT通过协调左右室收缩以及房室传导时间改善LV功能、逆转负性重塑、减低心衰相关住院率及死亡率[23,24],明显改善患者生存率和生活质量[25]。通过CS电极进行LV起搏是CRT的首选方法,但是30-40%的患者对这种传统的CRT无反应[26]。CRT反应依赖于多重因素,包括患者的选择、器械的程控、合并症以及心衰的药物治疗([27]。有8%到10%的有CRT适应症患者由于解剖异常,比如无合适CS靶点、上腔静脉堵塞、膈神经刺激或瘢痕区起搏导致的阈值异常升高等[28],也会导致CRT反应不佳甚至无法接收传统CRT治疗[29]。在CARE-HF研究中,首次置入CRT的患者LV电极植入失败者占12%,其中50%是由于无法找到CS或靶静脉[30],而且即便CS电极成功置入,但是无法达到收缩最延迟部位存活心肌也无法达到双心室起搏的获益[31]。外科心外膜电极置入以及穿间隔的方法在冠状静脉起搏失败者中进行尝试有效,但是却较传统的电极植入方法增加并发症和死亡率[32]。


  基于此,无导线左室心内膜起搏不需要开胸或全身抗凝,这个方法在再同步话治疗领域逐渐显现优势,可以减低上述的操作风险并拓展优化CRT的能力。无导线心脏起搏系统(WiSE-CRT, EBR Systems, Sunnyvale,California)是左室心内膜面置入的小型无导线起搏电极。WiSE-CRT在左室心内膜置入接收电极,并通过皮下置入肋间的脉冲发生器来传输超声波能量用以完成无导线起搏。WiSE-CRT装置发挥CRT功能需要与同时安装的传统右心室起搏器配合工作。WiSE-CRT感知右心室起搏输出,传输声能到达左心室电极,引起起搏,从而达到右心室和左心室的几乎同步起搏。WiSE-CRT(Wireless Stimulation Endocardially for CRT)研究证实了无导线超声介导左室心内膜起搏的可行性[33]。入选患者均已置入起搏装置(起搏器或ICD),并符合以下:1)之前冠状窦电极置入失败;2)之前冠状窦电极成功置入但是临床无反应或3)需要升级成CRT[34]。装置细节和植入过程如图5所示[35]。首先经导管植入LV起搏电极后再行外科皮下植入脉冲发生器。WiSE-CRT装置需要同时置入标准的起搏器、经静脉ICD或传统CRT装置达到同步化双室起搏。传输器和电池包膜的外面有感知电极可以用于检测同时植入的起搏器的RV起搏脉冲。感知到RV起搏脉冲后即刻,WiSE-CRT系统触发超声波脉冲转化接收转换为电能以起搏器LV。这一过程几乎同时发生以达到双心室起搏(RV起搏脉冲的感知时间和LV起搏的时间延迟差约3-5ms)。从有效性看,WiSE-CRT的结果令人鼓舞。术后6个月随访患者左室功能明显改善。但是安全性方面,由于WiSE-CRT试验心包填塞发生率高达3例(18%),其中1例死亡,所以原定纳入100例患者仅在17例手术后就被迫终止[36]。


  继WiSE-CRT因为安全性问题终止后,递送系统开始被重新设计以避免置入接收电极是鞘管对左室心内膜面的损伤。在SELECTIVE-LV(Safety and Performance of Electrodes Implanted in the Left Ventricle)研究中使用的递送系统将递送鞘管远端部分重新设计成球囊装置,大大减少了对左室心内膜的创伤。传统CRT无法实施的患者群中,SELECTIVE-LV研究结果显示:1)置入成功率高(97%);2)85%患者的心衰临床综合评分得到改善;3)术后6个月52%患者心脏超声显示CRT超反应(LVESV减低大于等于15%)。在PROSPECT研究(Predictors of Response to CRT)中,69%的患者临床综合评分改善,56%的患者LVESV减低大于15%[37]。另外,在SELECTIVE-LV研究中,也有再同步化治疗后导致的电重构的证据,这一改变被认为与临床和结构超反应相关[38]。在安全性方面,在SELECTIVE-LV研究中没有心包积液的病例,也没有操作术中相关的即刻不良事件[39]。SELECTIVE-LV研究阐述了WiSE-CRT系统的临床可行性。这种方法为临床上有CRT适应症而由于升级、未治疗或无反应的传统CRT无法植入的患者提供了临床益处。后期市场监管注册的进一步研究以及随机对照试验均需要进一步开展,以期获得远期临床效果、对照结果以及探索最佳心内膜起搏技术。


  总的来说,临床研究获益的患者是传统CRT无反应的患者或者由于解剖因素不能进行传统CRT者。可见心内膜下LV起搏的前景更加灵活,特别是在LV起搏靶点选择避开瘢痕组织以及膈神经刺激等方面更有前景。心内膜下起搏会导致更加生理的心肌激活模式,因此改善血流动力学方面及缩窄QRS时限方面均较心外膜获益更多[40]。由于减低了心室复极化离散度,心内膜起搏可以较心外膜起搏更好的减少心律失常发生[41]。尽管CRT无反应的因素很多,无导线起搏器可能会解决左室电极置入困难、左室瘢痕或冠状窦解剖异常相关的问题,会增加CRT成功率。WiSE CRT装置可能是走向无导线CRT的第一步。但是一旦这些装置解决了技术问题,大型临床研究的结果将决定无导线起搏装置是否优于传统CRT。


总结

  目前的一体化LCP来讲,最主要的局限性是只能提供单腔起搏,尤其是右心室起搏,且频率适应功能的可靠性和安全性需要长期观察。因此对于大多数窦房结功能障碍的患者需要从双腔起搏/感知获益者并不合适[42]。乐观的是多腔起搏(房室和双室)在逐渐发展中,器械之间的通讯以及固定机制(在组织结构特殊的右心房)只是多腔起搏变成现实面临的挑战一部分。不仅如此,至今尚无单腔起搏的相关慢性器械栓塞发生,但是仍需谨慎。如果考虑到长期的性能和未来拔除的需要,优化的固定机制仍需探索。最后,对于任何新兴技术,均需要专业的培训以达到LCP置入技术的熟练。对于心脏起搏的未来方向仍是最小化,无导线起搏作为这一阶段的变革性的技术,不论从安全性角度(急性期和慢性期并发症少)还是从远期起搏和感知功能上都优于传统起搏器,毋庸置疑,但总有一些尚未解决的问题。所以无导线起搏系统的临床获益需要进一步随机临床研究来证实。


    2019/11/8 20:35:16     访问数:376
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