心肺运动试验在肺动脉高压中的应用价值

作者:吴文静[1] 张丽芳[1] 
单位:中日友好医院[1]

  肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH) 是一种由多种原因导致的进展性疾病,其特点是肺血管病变引起的肺血管阻力增高,最终导致右心衰竭和/或死亡[1]。该病可以是一种独立的疾病,也可以是并发症,还可以是综合征。随着病情的恶化,患者逐渐丧失劳动能力,活动耐力逐渐下降,生活质量下降,给家庭和社会带来沉重的经济负担[1]。虽然PAH发病率相对较低,但有上升趋势,而且其死亡率很高,在未行特殊治疗情况下,从诊断到死亡的存活时间平均为2.8年[2]。心脏超声、血清学标志物、血气分析、氨基酸N末端脑钠肽前体(N-terminal-pro-brain natriuretic peptide, NT-ProBNP)、肺动脉CT血管造影技术(computed tomographic pulmonary angiography,CTPA)、肺通气灌注显像等是评估肺动脉高压患者的疾病严重程度、治疗效果及预后的重要手段[2],但上述检查都无法对患者运动状态下心肺循环功能、运动耐力、生活质量进行评估,易使临床医生低估患者的病情,使得临床治疗力度不足。6分钟试验步行距离是很多研究评价运动耐力以及治疗效果的常用手段,但该检查容易受患者主观感受的影响,客观性不足,而且无法评估运动状态下的气体交换异常。


  心肺运动试验(cardiopulmonary exercise testing,CPET)是国际上公认的评价最大运动耐力、肺内气体交换、分析呼吸困难及鉴别心肺功能受损原因,寻找潜在病理生理学异常的一项技术[3]。该检查实时检测在不同运动负荷机体耗氧量(O2) 和二氧化碳排出量(CO2) 的动态变化,从而客观、定量、全面评价心肺储备功能和运动耐力。其早期主要用于慢性心衰患者。近年来,CPET 在肺动脉高压中的应用逐渐受到重视。本文就心肺运动试验在肺动脉高压中的应用价值作简要回顾。


PAH患者的运动病理生理改变

  机体运动时,肺循环血量相应增加,同时肺泡增加通气量以排出生成增多的二氧化碳,以保证机体的PaCO2和血酸碱度保持在一定水平。对于PAH患者,其肺循环阻力升高,使肺血流灌注受限,而肺通气功能通常无明显受限,通气增加但血流不能随之增加导致一个“死腔通气”,即VD/VT增加,这种变化在运动时更加明显,由此导致的低氧血症刺激颈动脉体化学感受器使肺通气显著增加[4]。PAH患者往往在运动早期就表现出呼吸困难或疲劳,其具体机制包括:(1)通气血流比例失调;(2)过早到达无氧阈,使乳酸增加,氢离子增多,从而刺激机体使分钟通气量增加;(3)低氧血症,主要是因为肺血管床减少,流经肺的红细胞减少,或右向左分流所致。疲劳通常是由于PAH患者过早达到无氧阈,无氧运动触发无氧糖酵解,出现乳酸酸中毒所致。


PAH患者的CPET特点

  PAH患者运动过程不能增加组织氧运输,乳酸酸中毒提前,无氧阈值下降,C02排出和通气驱动增加,通气肺出现低灌注。因此与正常人相比,CPET上表现为[3] O2 max降低,无氧阈时E/C02增加,运动早期PETCO2降低, VD/VT 明显升高。除此之外,还表现为最大运动功率、氧脉搏及峰值心率中度至重度降低。在wasserman 九图中表现为峰值氧脉搏出现较长时间平台,E/CO2 和E/O2 曲线明显抬高, 潮气末二氧化碳分压与潮气末氧分压间距明显增宽[5]。


CPET在PAH患者中的临床应用

  1.CPET在PAH早期诊断中的作用:从广泛应用PAH靶向药物治疗以来,国内外PAH患者的预后已有一定改善。多项研究发现[6-8],药物治疗的效果和预后明显与患者WHO功能分级有关, WHO I-II级患者的疗效与生存时间明显优于III 、Ⅳ级,因此PAH患者早期诊断、早期治疗非常重要。肺动脉高压患者从出现症状到明确诊断平均在2年以上,我国可能时间更长。常用筛查工具包括超声心动图、胸部X线平片、心电图等,但准确性均受限,特别是早期PAH患者静息肺动脉压力可能正常,因此运动可以明显提高PAH的检出率[9]。CPET可以揭示心血管、肺和骨骼肌在静息下不能确定的疾病,是早期诊断PAH的重要手段。研究结果表明[8],因呼吸困难或疲劳行CPET的患者中,表现为呼吸储备减少,E/CO2、VD/VT、肺泡动脉氧分压差同时增加的患者中有88%右心漂浮导管试验显示肺血管阻力增高(>120dyncm-1)。在不明原因的呼吸困难患者中,当AT时的E/CO2≥60并且呼气末二氧化碳分压(PETCO2)≤20 mmHg时强烈提示存在PAH。


  2.鉴别不同类型PAH:特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension,IPAH)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)和COPD相关性肺动脉高压(chronic obstructive pulmonary disease related to pulmonary hypertension,COPD-PH)是临床常见的肺动脉高压。多个[10,11]研究发现CTEPH患者与IPAH患者之间通气有效性存在显著的差异,表现为IPAH患者通气有效性受损显著轻于CTEPH患者,但运动耐量无显著性差异。两者之间通气有效性显著的差异可能是由于CTEPH肺血管血栓栓塞增加肺血流灌注的不均匀性所致。CTEPH血流减少的区域和血流增多的区域同时存在,肺血流下降从而引起死腔通气增加,在临床上也多表现为较IPAH患者更为严重的气促症状[12]。


  COPD-PH患者与IPAH患者的CPET表现也不同。有研究指出[13],与IPAH患者相比,COPD-PH患者的PeakO2、Peak02%pred和Peak02/kg之间的差异虽无统计学意义,但从数值上看,COPDPH组均小于IPAH组患者。作者认为虽COPD-PH患者的血流动力学受损较轻,然而运动耐量却较IPAH患者差,考虑与下列因素有关:①COPD的本质是累及气道、肺实质和肺血管的慢性炎症,长期的炎症导致气管壁结构重塑,管腔狭窄,造成肺通气功能障碍;②同时肺实质破坏,肺泡周围大量的毛细血管大量减少,肺泡间血流量减少,导致生理无效腔气量增大,降低了肺组织的气体交换能力。③COPD患者随着疾病进展,出现营养不良,肌肉萎缩及功能障碍等损害致使肌肉有氧代谢能力下降,肌肉内乳酸堆积增加,负荷明显降低。


  3.鉴别慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)患者是否合并PAH。COPD相关PAH患者O2max明显低于COPD 无肺动脉高压患者,无氧阈O2并未显著下降[14],可能与峰值运动状态下氧脉搏更能反应机体的运动耐力有关。此外,部分重度COPD患者气流受限较为严重,患者不能够将运动过程中产生的大量二氧化碳及时排出体外,依据不同方法测得的AT存在明显的差异[15]最终导致AT点应用V斜率法无法准确测得。并发PAH的患者通气效率显著降低,且多伴有明显的低氧血症,表现为E/CO2较单纯COPD患者显著增高,动脉氧饱和度在运动过程中进行性下降。原因可能与PAH致COPD患者肺泡毛细血管血流灌注进一步下降,血管床面积减小,通气/灌注比例失调,通气有效性下降相关。


  4. 鉴别PAH与左心室功能不全所致肺静脉高压:继发于PAH的右心衰患者,静息和运动状态心肺功能及运动耐力明显低于左心衰患者。具体表现为PETC02低,E/CO2高,上述两项指标的敏感性高于02及02/kg。提示静息状态下右心衰患者由于肺血管病变导致的肺灌注不均衡,存在过度通气,灌注正常的肺泡容易出现过度通气,而灌注不良的肺泡通气正常或者降低[16]。重度右心衰患者,尤其存在右向左分流时,患者的peak02/kg、Δ02/ΔWR slope、02/HR均明显低于左心衰患者,提示右心衰患者由于肺血管疾病导致肺血管床减少,未闭合肺血管内血流增多并加速,肺脏氧合出现障碍,心排出量出现下降,运送至单位体重的02减少,骨骼肌线粒体功能障碍,02利用障碍[17]。因此,右心衰患者随着运动的增加,心排出量及氧合作用未能随着运动的增加而上升,其心肺对于运动的适应能力更差[18]。


  5.评价有无卵圆孔开放和右向左分流:若运动中出现右向左分流现象,CPET的典型表现是:(1))PETCO2突然急剧下降,同时伴有PETO2升高 (2)突然持续的呼吸交换比(R)升高;(3)可出现脉搏血氧饱和度(Sp02)下降,E/CO2急剧升高。(1)和(2)同时具备为肯定运动相关的右向左分流[16]。


  6.PAH患者心功能的评估:目前用于PAH患者心功能评估的手段主要有纽约心功能分级(NYHA)、B型尿钠肽或NT-proBNP、6 min步行距离 (6MWD)和右心导管检查,但是NYHA心功能分级为患者主诉症状,在评定患者心功能时缺乏客观性。6 min步行试验是PAH患者功能评估中常用的手段,但带有一定主观性且重复性欠佳。心肺运动试验是评价心、肺储备功能和运动耐力的无创性检测方法。O2max是一项明确可靠评估运动耐量的指标,广泛应用于心衰患者功能状态的评价[19]。2006年欧洲心脏病年会慢性心力衰竭患者心肺运动试验指南中已明确心肺运动试验在心力衰竭中的应用价值,指出O2max小于10 ml·min-1· kg-1心力衰竭患者预后差,是心脏移植的适应证[20]。CPET中的O2max和E/CO2与心功能分级有良好的相关性,弥补了心排量和全肺阻力与心功能微弱的相关性、肺动脉压力与心功能相关性较差等缺点。


  7.药物疗效评价:多项研究结果表明[6-8],经有效治疗后,尤其是肺血流动力学得到改善后,PAH 患者的CPET表现也会随着改善,峰值运动时02、E/CO2和PETCO2可作为疗效观察的敏感指标。肺血管扩张药如前列环素、伊洛前列素、依前列醇及西地那非等,均可以有效改善PAH患者的CPET表现。Wensel等[6]发现依前列醇吸入治疗虽然可以提高峰值运动时02,但不能改善静息及运动过程中的E/CO2和PETCO2。Barst等[7]发现内皮素受体拮抗剂西他生坦能够显著提高Peak02,高剂量组(300 mg)与安慰剂组相比,改善率分别为+3.1%和-10.1%,但是低剂量组(100 mg)与安慰剂组相比,Peak 02无明显差异,同时,该药对患者的E/CO2也无明显改善作用。Oudiz等[8]的研究结果表明,经过4个月的西地那非治疗患者的峰值运动时02及AT时的PETCO2明显增加,AT时的E/CO2明显下降。奚群英[21]等研究发现CTEPH患者接受靶向药物治疗3~12个月后,Peak02和氧脉搏均有明显改善;PETCO2明显增加;E/CO2斜率及E/CO2最低值均显著下降,认为CPET是评估CTEPH患者肺动脉高压靶向药物治疗后运动耐力的良好工具。


  8.预后评估:目前多使用世界卫生组织(WHO)PAH分级及6 min步行距离来对PAH 患者进行病情评估,但WHO分级标准受主观判断影响较大,个体解读时存在很大差异。而近期的研究结果显示6 min步行距离不能有效准确评估PAH的临床预后[22]。越来越多的证据显示了CPET在预后评估中的价值,peak02降低是较为公认的参数,有研究表明[23],peak 02≤10.4ml·kg-1·min-1时,PAH患者的1年和2年死亡率分别为50%和85%,而peak 02>10.4ml·kg-1·min-1时, 1年和2年死亡率仅为10%和35%。此外,还有研究指出,E/CO2是预测PAH患者生存率的独立预测指标,当E/CO2最低点大于66 时,IPAH患者的死亡率显著增加[22]。2015 ESC/ERS PAH诊断治疗指南中推荐将E/CO2、E/CO2斜率、PETCO2作为PAH患者预后判断的指标[24]。近年来,有研究发现发现摄氧效率斜率(oxygen uptake efficiency slope, OUES)作为一个亚极量的运动指标可以很好的反映肺动脉高压患者的心肺功能。Ramos 等[25]对小样本肺动脉高压患者的研究表明:OUES 优于peak02和E/CO2 slope 可以独立预测肺动脉高压患者预后。史小芳等[26]研究认为肺动脉高压患者的运动耐力显著低于健康者,OUES%预计值及AT%预计值是评估运动耐力的独立预测因子,预估价值较高,可作为评价肺动脉高压患者运动耐力的参考指标,还可反映患者的心功能状态,特别是在实际条件受限而无法进行极限运动、努力程度不够或医师过早中止试验等情况下,用OUES代替peak02评估患者的心肺储备及运动耐力可能更恰当、全面和实用。摄氧效率平台(oxygen uptake efficiency plateau,OUEP)是最新的摄氧效率指标,在评估左心衰竭或右心衰竭患者功能受损严重程度、预测病死率和发病率方面有明显的优势。有研究结果表明[27],OUEP的测定方法简单易行,可用于准确、客观定量评估IPAH患者的气体交换异常,和传统摄氧效率指标OUES相比更有优势。陈天翔等[28]研究认为CPET 参数中用于预测IPAH 患者无事件生存率的独立预测因素体现出显著的性别差异。PETCO2的降低可以用于预测男性IPAH 患者无事件生存率更差的临床结局,而peak氧脉搏的下降能够作为预测女性IPAH 患者无不良事件生存率的独立指标,原因可能与男性患者肌肉比重更大以及雌二醇的代谢有关。但上述推论缺乏大规模、大样本量的循证医学证据。唐毅等[29]研究认为峰值循环泵功能,其定义为峰值摄氧量乘以峰值收缩压[30],可以较峰值摄氧量或心输出量更好地反映心脏泵功能,峰值循环泵功能小于1737.5mmHg·mlO2·Kg-1·min-1 的患者较大于1737.5mmHg·mlO2·Kg-1·min-1的患者发生主要心血管事件的风险增加12.7倍,该指标敏感性高,特异性低。但对于特发性肺动脉高压这种死亡率高,预后差的疾病,通过获得患者的峰值循环泵功能可以早期发现高危患者,从而采取早期强化治疗,起始联合治疗等措施改善患者预后。未来还需要进行更多的研究来分析CPET越来越多的变量及其应用价值。


  9.制定患者康复运动处方:CPET在运动康复中的作用是任何检查都替代不了的,其具体作用是:运动风险评估、制定运动处方及评价运动康复效果等。以往多以运动时最大心率为标准来制定运动方案,但心率常常会受到一些药物的影响,因此以心率变化为标准的运动处方明显存在许多弊端和不足。目前比较理想的标准是运动到AT水平,通过持续有效锻炼以达到改善心肺功能的目的。 CPET可准确测定患者的AT,并准确区分不同疾病患者的运动受限原因,进而提供个体化的运动处方。有研究,对两位PAH患者进行为期 6周,每周3次,以50%至80%的最大功率进行踏车运动训练后,其02和AT的功率均显著改善[5]。


PAH患者行CPET的安全性

  CPET是一项安全性较高的、无创的试验方法,根据美国心脏学会(AHA)的统计结果,CPET的死亡风险<5/100000,目前,尚没有PAH患者因CPET测试死亡的报道。但是,曾有过晕厥、严重心律失常或者急性右心衰病史的PAH患者禁止参加CPET测试[3]。


  综上所述,CPET不仅能够用于PAH患者运动耐力测定,为鉴别诊断、评估病情严重程度和预后提供客观依据,而且还能发现患者肺内通气灌注匹配及气体交换异常,辅助诊断卵圆孔未闭和运动导致的PAH,并为临床医生选择合适的治疗方案、评价疗效和制定肺康复运动处方提供重要的参考依据。但是目前能够专业的使用CPET对PAH患者进行评估的单位还不够多,在疾病预后以及治疗所引起的CPET参数变化方面的数据还不充分,因此目前的研究结果还需要更大规模的多中心临床研究进一步证实。


参考文献:略


    2019/10/23 18:04:55     访问数:388
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