单基因遗传性高血压精准诊疗实践发展

  单基因遗传是指个体性状受一对等位基因控制,按照孟德尔遗传定律进行传递。单基因遗传性心血管疾病是指以心血管损害为唯一表型或伴有心血管损害的单基因遗传性疾病,数量达百余种[1]。单基因遗传性高血压是一些特殊类型的继发性高血压,发病年龄早(通常早于35岁),往往表现为恶性或难治性高血压,常规降压药物治疗效果不佳,多数患者具有有别于常规降压药物的特效、靶向性治疗药物。患者心脏、脑、肾脏等重要脏器的靶器官损害常常严重,且传统诊断方法无法确诊,必须要依靠基因测序技术才能完成诊断[2, 3]。


  在我国,单基因遗传性高血压患者总数庞大。我国高血压患者达2.43亿,患病率23%,而中国CDC慢病防控中心的信息显示:我国高血压患者越来越年轻化,2002年高血压全国抽样调查显示15岁以上人群高血压患病率为17.6%,2012年国民营养与慢性病状况调查中国18岁及以上居民高血压患病率为25.2%。具有如此庞大的年轻高血压患者基数,而其中有相当一部分患者为单基因遗传性高血压。本团队通过对766例年轻高血压患者的基因检测,30岁之前发病的高血压患者中单基因致病者比例达1.72%,20岁之前发病合并低钾血症的高血压患者,检出为单基因致病者可达13.3%。由此可见单基因遗传性高血压的患病率被明显低估[4]。由此,庞大的基数和不低的发病率,此类疾病造成的健康负担不容小觑。


  20世纪70年代以来,随着基因测序技术的出现和完善,人类得以从分子水平了解疾病的本质,由此开启了“人类基因组计划”,并引领了“精准医学”时代的到来。精准医学强调基因组测序技术与生物信息、大数据等前沿科学技术的交叉应用,强调对大样本人群与特定疾病类型进行各种组学领域生物标记物的分析与鉴定、验证与应用,从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点,最终实现对于疾病和特定患者进行个性化的诊断、治疗和预防方案。


  “金标准”的缺位导致一系列难以妥善解决的临床问题,使得此类患者难以获得最佳的诊疗效果。鉴于此临床困境,近年来越来越多相关疾病指南或共识已开始对基因诊断等精准诊疗方式进行提出推荐。《2018 ESC-ESH高血压管理指南》(2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension)[5]、《共识声明:遗传性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤基于二代测序的诊断测试》(Consensus Statement on next generation-sequencing-based diagnostic testing of hereditary phaeochromocytomas and paragangliomas)[6]、《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识》[7]等,都提及了相关疾病的基因诊断推荐。中华医学会心血管病学分会精准心血管病学学组 中国医疗保健国际交流促进会精准心血管病分会提出的《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》中,更是对单基因遗传性高血压的基因诊断和精准诊疗进行了系统、规范的阐述[8]。


  随着医学研究和诊断检测技术的进展,我们对单基因致病性高血压的认识有了很大的进步,现阶段单基因遗传性高血压的精准诊疗主要体现在:通过基因测序技术,对该类疾病进行早期基因诊断、鉴别诊断、分子分型、分子水平风险评估,以及个体化治疗、家系筛查、遗传咨询、遗传阻断。目前已明确的单基因致病性高血压有17种,其中包含40余种亚型。根据受累基因的功能,可将单基因高血压分为三类:第一类是基因突变直接影响远端肾小管的远曲小管和/或集合管细胞的钠转运系统,增加水钠吸收,包括Liddle’s综合征、Gordon’s综合征、类盐皮质激素增多症和妊娠加重型高血压;第二类是基因突变导致肾上腺类固醇合成异常,进而造成远端肾单位的盐皮质激素受体异常激活,远端肾小管钠转运失调,包括家族性醛固酮增多症、先天性肾上腺皮质增生症和家族性糖皮质激素抵抗综合征等;第三类是以嗜铬细胞瘤等为代表的、在肿瘤综合征基础上合并了高血压表现的各种神经内分泌肿瘤。包括嗜铬细胞瘤/副神经节瘤、多发性内分泌腺瘤、VHL综合征、神经纤维瘤病等。对于上述各类单基因遗传性高血压,《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》中分门别类进行了疾病概述、罗列了致病基因,并详述了基因诊断的适用人群和临床推荐。


表1  各种常见单基因致病高血压的遗传基础[1]

  注:AD,常染色体显性遗传;AR,常染色体隐性遗传;a受遗传印记影响,只有父源等位基因能够表达

 图1 几种常见单基因高血压的鉴别诊断流程[2]


  注:AME,拟盐皮质激素增多症;FH,家族性醛固酮增多症;CAH,先天性肾上腺皮质增生症;GRA,糖皮质激素可治性醛固酮增多症。


  基因检测技术已经从实验室走向临床,推动着精准诊疗的实践。现阶段单基因遗传性高血压的精准诊疗实践,以疾病诊断、鉴别诊断为主,通过结合分子分型、分子水平风险评估,以及个体化治疗、家系筛查、遗传咨询、遗传阻断形成完整的精准诊疗体系,可有效应用于单基因遗传性高血压的临床诊疗。


参考文献:略


    2019/10/22 16:46:14     访问数:476
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏