心房颤动的药物治疗进展

  心房颤动(房颤)的发生和维持需要病理生理学基础 (如心房纤维化),触发因素(如心房或心室早搏,肺静脉触发电位)和调节因素(如心肌缺血、自律性紊乱、电解质异常或药物作用)[1]。以往的经验治疗不考虑房颤发病机制,以改变心肌兴奋性、传导性或自律性为目的,针对症状选择药物和剂量;基于发病机制用药则先对心律失常定位、定性,即寻找电生理异常部位,探究电生理异常原因,以此作为药物靶点。具体临床决策应以病人为中心,考虑患者的现有症状、伴随疾病和药物副作用,评估患者急慢性心律失常风险及药物对缓解症状和远期预后影响。


1 经典抗心律失常药

  经典抗心律失常药多作用于心脏离子通道,影响心肌兴奋性、有效不应期、传导或异常起搏,以缓解症状或终止房颤发作,延缓心功能恶化,是预防心房颤动恶性转化的重要手段。但经典AAD治疗窗窄,最低有效剂量接近中毒剂量;药效受多种因素干扰,难以做到针对个体精确定量用药;多具有潜在致心律失常作用,有效性和安全性都有很大限制。


  氟卡尼是IC类抗心律失常药物,氟卡尼能通过降低动作电位的持续时间、复极离散度减少折返,最终终止房颤。在没有结构性心脏病或血流动力学不稳定的情况下,静脉注射氟卡尼(IA级推荐)或口袋药丸(PIP)氟卡尼(IIB级推荐)已成功用于近期发作房颤的转律治疗。PIP方法的缺点是大剂量口服后延时效应过长。因此为了快速提高抗心律失常药物血浆浓度,有研究提出了一种新的给药方法,即肺内给药。目前的研究表明,氟卡尼在气管内和静脉内的给药速度对其抗房颤效果至关重要。给药越快,心房效应和心室效应之间的分离越大。具体来说,快速释放药代动力学有助于改善房颤复律,同时减少不良反应,包括降低左心室收缩力和QRS波宽度延长,后者与促心律失常有关,特别是存在缺血性心脏病和心力衰竭的情况下。同其他抗心律失常药使用相比,肺静脉给药的好处,完美地将抗房颤作用与不利的室性影响区分开来,为那些院外患者提供了自行应用雾化器用药的机会。


2 心房特异性抗心律失常药  

  由于经典AAD的使用受到多种限制,开发安全窗更大的、靶向特异性ADD 的重要性不言而喻。


  维那卡兰是用于房颤复律的心房特异性药物,在高浓度或高膜电位时可以阻滞INa,延长动作电位时程(ADP),而心房膜电位比心室膜电位高,且在房颤发作时尤为明显,所以维那卡兰可以在房颤发作时特异性作用于心房,心室则几乎不受影响。且维那卡兰对离子通道的调控作用生效快、失效快,复律成功后可以及时停药,因此用于房颤复律时疗效好,诱发室性心律失常或传导阻滞的风险低。


  雷诺嗪是一种部分脂肪酸氧化酶抑制剂,其稳定的抗心绞痛作用在过去十几年间已获诸多临床研究证实,近年来研究发现雷诺嗦具有治疗心房颤动的作用,且其与胺碘酮联合应用可提高治疗效果。雷诺嗪对正常或缺血心肌的电生理影响可能来源三种离子通道电流,即late INa、peak INa、Ikr。一项房颤患者的离体左心耳研究发现,雷诺嗪治疗房颤和INa的抑制有关,然而在犬的离体灌注心房组织的实验研究中证实雷诺嗪的抗房颤作用主要归因于peak INa的抑制。血药浓度下的雷诺嗪能抑制Ikr,这也作为房颤的治疗靶点而广泛研究。雷诺嗪对 peak INa和Ikr的联合作用可降低房颤的敏感性,同时,雷诺嗪选择性地抑制心房的离子通道电流,可降低房颤的易损性。


  伊布利特是一种新型Ⅲ类抗心律失常药物,主要通过延长动作电位时程发挥作用。伊布利特可以应用于新发的、射频消融术后复发的和心脏手术后的房颤、房扑,与其他抗心律失常的药物相比有起效快、疗效高等特点。目前研究提示,伊布利特治疗房颤和房扑的有效性高于胺碘酮,且平均转复时间短于胺碘酮,在安全性方面两者无明显差异。欧洲的一项试验表明,伊布利特组心房扑动、心房颤动转律的疗效均高于索他洛尔组。Volgman等的研究表明,伊布利特组的转复率明显高于普鲁卡因胺组,且未发生普鲁卡因胺所致的低血压。大量的临床实践证明,伊布利特患者出现的不良反应多数情况下都是心律失常,其主要涉及窦性停搏、窦性心过缓和室性心律失常。两者不同的是,前者表现为窦房结功能障碍的患者。需要注意的是,医护人员在应用伊布利特对房颤、房扑患者进行治疗时,需严格控制手推力度,监测推药过程中患者的血压、血药浓度、心电通路等,尤其在转复前必须预防性应用硫酸镁。采用以上方式,对药物QTc过度延长、 减低室性心律失常,尤其Tdp的发生率具有很大的帮助作用。为避免患者在伊布利特治疗过程的不良反应,在应用伊布利特进行治疗时,还应该联合治疗药物进行核查,避免出现治疗冲突。 总之,伊布利特是迄今较好的治疗房颤和房扑的转复药物,其转复率高于胺碘酮、普罗帕酮、普鲁卡因胺和索他洛尔。尤其对3个月以内新近发生的和 心脏手术后的房颤、房扑转复率高。


  伊伐布雷定抑制心脏起搏细胞的电流(If),在不影响其他心脏离子电流的浓度下显著降低心率。可用于心力衰竭和冠状动脉疾病(患者,可通过延长舒张时间、保持收缩性和降低心肌耗氧来增加心输出量,同时逆转左心室重构,预防心衰患者疾病进展,对于慢性冠心病患者的具有抗缺血和抗心绞痛作用。然而,SIGNIFY研究证明,接受伊伐布雷定治疗的冠心病患者房颤的发生率显著较高。在涉及心力衰竭或慢性冠心病患者的8项随机对照试验的荟萃分析中,Martin等人发现与伊伐布雷定相关的房颤相对风险增加了15%。


  IKur活性增加可缩短APD,过度激活可诱发房颤和持续性心律失常,目前有几种IKur阻滞剂正在研究。但IKur在房颤发作时下调,可能会限制这些新药的药效。TASK-1、TREK-1是钾离子通道(K2P)家族成员,在心房中特异表达,抑制这一类通道可延长动作电位时程,减少心律失常发作。特异性作用于IKur的心房选择性AAD也作用于TASK-1,维那卡兰抑制TREK-1,胺碘酮抑制TASK-1,其他心房选择性 AAD多作用于K离子通道TASK-1。


  在正常钠离子通道受心肌缺血等因素影响而关闭时,INa L增加,使APD延长,影响细胞内钠钙稳态,诱发早后除极,引起心律失常。雷诺嗪可以同时阻断INa L、IKur,显著减少室速发作。小剂量雷诺嗪与决奈达隆联用可增强对INa L、IKur的阻滞作用,同时对ICaL的影响最小,减少决奈达隆的负性肌力作用。


  肌浆网主动释放钙离子导致钙离子紊乱,进而造成迟后除极是房颤等心律失常的重要诱因。因此,RyR(存在于肌浆网的一种钙释放通道)是AAD的重要靶点。丹曲洛林(肌松剂)等直接稳定RyR;伊伐布雷定等增强FKBP12.6 (调节RyR功能的酶)的表达,间接稳定RyR;其他药物如氟卡尼、普罗帕酮、丁卡因和卡维地洛类似物是直接RyR阻滞剂。


3 房颤上游药物  

  房颤是一种自我延续性疾病,反复发作会促进心房基质异常改变,使房颤更容易诱发和维持,形成恶性循环,导致房颤发作频率增加,发作时间延长。正常心肌和重构心肌对抗心律失常药物敏感性有明显差异,因此房颤治疗不仅要处理电异常,也要处理组织和神经异常。除常规应用他汀类药物、RAS拮抗剂、抗炎药物等外,缝隙链接(CX蛋白)的表达、分布异常使心房传导不均一也是房颤的重要诱因,房颤患者Cx40表达异常、Cx43和Cx40在心肌细胞外缘的重新分布,因此缝隙连接可能成为治疗房颤的新靶点。


4 其它

  甲磺酸安他唑啉(Antazoline)是第一代非特异性抗组胺化合物,最初用于急性过敏反应的治疗。在使用数十年中没有出现安全问题。半衰期相对较短,为2.29小时,表观分布容积大。在静脉注射给药后2到4分钟内,安他唑胺会导致心率一过性增加约8 bpm,每搏输出量和血压出现一过性无症状降低。就电生理特性而言,按照Vaughan-Williams class Ia.分类法,安他唑啉可归类为类似于奎尼丁类药物。其作用是通过迅速阻断钠和钾通道介导的。安他唑啉可延长体表心电图P波宽度、PR间期、QRS波宽度和校正QT间期。越来越多的证据表明它能增加心房不应期和心房内传导时间并且具有抗心律失常作用。在临床上急性房颤发作时,安他唑啉被证明使用安全并且同安慰剂和普罗帕酮为主的治疗相比,能更有效地恢复窦性心律。在电生理实验检查时安他唑啉也能有效终止房颤。目前,安他唑啉已被批准并广泛应用于整个波兰的急诊室,以实现急性心律控制,尽管目前还没有被指南所纳入。由于安他唑啉不干扰AH时间、文氏点。房室结有效不应期和窦房结恢复时间。提示甲磺酸安他唑啉的一个独特特性:它不会导致窦房结功能和房室传导受损,这可能是CANT研究中没有出现具有临床意义的心动过缓及之前的试验中并发症发生率较低的原因。


  房颤是常见且难治疗的心律失常,新的药物治疗试验在不断的进行,对于控制房颤的治疗将会带来根本性的效应。房颤的药物治疗始于房颤的诊断并探究其发病机制,包括电生理基质和病理生理学基质,经典抗心律失常药物多作用于离子通道,改善心房电生理异常,达到预防、终止房颤发作或缓解症状的目的;上游治疗以房颤病例生理学基质为依据,延缓、阻止或改善心房重构,降低房颤发作频率,减少房颤发作时间。新的治疗房颤药物需要同时在促进其有效性以及安全耐受性方面获得认 可,方能从根本上改善房颤患者的生活质量。


    2019/9/23 19:29:59     访问数:139
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