肠道微生物群在2型糖尿病病理生理学中的作用

  近几十年来,糖尿病患病率在全球范围内逐年增高,已成为一个重要的公共健康问题。糖尿病目前主要分为1型糖尿病和2型糖尿病(T2DM),尤其是后者占所有糖尿病的90%以上。尽管最近对T2DM风险因素的认识有了更深一步的了解,成功预防的证据也越来越多,但其发病率和患病率在全球仍持续上升[1]。目前,除了已确定的T2DM风险因素,如遗传易感性、肥胖、饮食习惯和生活方式等,肠道微生物也已成为与T2DM有关的新候选者。这得到了人类临床试验和动物研究结果的支持。近年来,随着无菌动物实验、实时荧光定量聚合酶链反应、荧光原位杂交等技术的应用以及高通量测序和宏基因组分析技术的发展,我们对肠道微生物的认识日益增加,其不仅与人类的疾病发展密切相关,而且也可能是这些疾病治疗的新靶点。所以,了解肠道微生物群在T2DM病理生理学中的作用将有助于理解T2DM的发生机制及未来的治疗。

 

一、肠道微生物在人类健康中的重要作用

  人类的肠道中含有数以万计的微生物,它们构成了一个复杂且动态的生态系统,被称为肠道微生物群。一方面,肠道微生物作为人体"隐藏的器官",其在宿主生命活动中有着不可或缺的作用:促进宿主自身难以消化的营养物质代谢与吸收,产生人体必需维生素;参与上皮细胞的发育和分化,诱导黏膜免疫、免疫应答;保护宿主免于条件致病菌的侵袭;参与维持组织内稳态,预防疾病发生等[2]。另一方面,在正常生理状态下,肠道微生物与宿主间存在着复杂而微妙的动态平衡,一旦这种平衡被打破,就会从代谢、炎症和免疫等多种途径影响宿主健康,导致各种疾病的发生[3]。

 

二、肠道微生物在T2DM病理生理学中的作用

  目前的研究重点是理解肠道微生物与宿主代谢在疾病发生和维持过程中相互串扰的机制基础,并揭示肠道微生物-宿主共生效应在T2DM发生发展中的作用。但由于肠道微生态系统的瞬态变化贯穿整个生命过程,并且在某些情况下也会破坏微生物-宿主共生关系[4]。这进一步加大了分析肠道微生物作用在T2DM发展中的难度。然而,与肠道微生物相关的肥胖、低度炎症和胰岛素抵抗以及肠道屏障功能的紊乱是T2DM等代谢性疾病的共同特征[4]。所以,通过分析肠道微生物在这些特征中所扮演的角色对于探索T2DM的发展机制有重要作用。

 

  (一)T2DM的发病机制

  T2DM是一种异质性代谢疾病,主要是由于胰岛β细胞功能障碍和靶器官中的胰岛素抵抗引起相对胰岛素缺乏,导致血糖水平升高,从而引发多种并发症,给患者带来严重的身心困扰,并产生巨大的医疗负担[1]。虽然T2DM的发病机制至今尚未完全明确,但目前普遍认为胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍是发生T2DM最重要的病理生理学变化。大多数T2DM患者都是首先出现胰岛素抵抗,然后为了维持血糖水平稳定,胰岛β细胞将分泌更多的胰岛素进行代偿,从而引发高胰岛素血症,但此时患者的糖耐量仍处于正常;然而当代偿性的胰岛素分泌不足以与胰岛素抵抗相抗衡时,就会出现血糖异常升高,进入糖耐量异常期,促使疾病进一步加重,胰岛细胞也因长期过度代偿而衰竭,导致糖代谢进一步恶化,从而发生T2DM[5]。所以,胰岛素抵抗是T2DM发生的始动因素,而胰岛β细胞功能正常与否则是T2DM是否发生的决定因素。

 

  近年来,有学者提出肠道微生物可作为一个重要的环境因素来调控体重和能量代谢,并与肥胖、T2DM等代谢性疾病密切相关[6]。其原因可能与肠道微生物群平衡变化有关,而不是单一微生物的作用或简单的多样性增加等。同时,肠道微生物群的组成和结构本身就是一个复杂的特征,大量的机体自身和环境因素都会影响微生物群并引发组成结构变异,而其中每一种变化可能都只有很小的累加效应,这也使得难以鉴定每个单独风险因素的关联性[7]。因此,肠道微生物是否会引发T2DM的发展还是作为一种疾病的增强剂仍然存在争议,还需进一步的研究来阐明肠道微生物在T2DM发病机制中所扮演的角色以及它们之间的相互作用。

 

  (二)肠道微生物在T2DM发病机制中的作用

  1.肥胖:

  研究表明,日益增加的肥胖症是诱发或促进T2DM发展的重要环境因素之一[8]。将基因相同的小鼠饲养在同一个笼子里并且喂养富含脂肪的饮食持续6~9个月,小鼠可以同时发生肥胖和T2DM,或者仅发生其中的一种疾病,并且肥胖型和非肥胖型糖尿病小鼠各占47%和12%[9]。这充分说明肥胖和T2DM之间的密切联系。肥胖会导致肝脏、骨骼肌和脂肪组织中脂质的过量积聚,并产生大量的脂质中间体。这些中间体如二酰甘油、非酯化脂肪酸和神经酰胺通过不同的机制损害胰岛素信号传导途径并减少胰岛素刺激的糖代谢,从而加剧胰岛素抵抗并导致高血糖症、高胰岛素血症和T2DM。此外,流行病学研究也表明肥胖是T2DM的独立危险因素,超过80%的T2DM患者体重过重。因此,肥胖也被认为是目前除了遗传因素和生活方式外T2DM的最大危险因素[10]。

 

  2.炎症:

  肥胖和T2DM的共同特征是在参与代谢调节的组织中存在低度炎症成分,如肝脏、脂肪和肌肉组织等,这种代谢性炎症的特点是过度分泌细胞因子,包括白细胞介素(interleukin,IL)IL-6、IL-1和肿瘤坏死因子-α等,从而损伤细胞胰岛素信号,导致胰岛素抵抗和T2DM[9]。肠道微生物群最近被认为是通过激活低度炎症促成代谢性疾病,其衍生的脂多糖也是最有效和研究最充分的炎症诱导因素之一。此外,肠道微生物代谢产物或宿主暴露于细菌衍生成分(如内毒素)的变化在代谢性疾病发展中所起的作用比基因组水平上的微生物组成自身的作用更大[11]。虽然炎症的增加可能是由多种因素驱动的,但在小鼠模型中的研究表明,肠道微生物群是导致炎症水平增加的重要原因之一,从而提出了代谢性内毒素血症的假说,即主要由革兰阴性细菌的毒性作用、细菌衍生成分易位导致的一种低度炎症状态[12]。研究表明,与非糖尿病人群相比,T2DM患者的血浆中有更高浓度的脂多糖[13]。而在T2DM发生前的一段时间内,患者血液中某些细菌(超过85%来自变形菌门)DNA水平也会增加[14]。Serino等[15]的研究也表明,在接受高脂饮食的小鼠中,其肠道渗透性和内毒素血症都有所增加,并具有特定的肠道微生物特征,直到发展为T2DM。所以,饮食引起的肠道渗透性增加以及随后肠道屏障功能的损伤,也可能会促进内毒素的转移,增加血液循环中细菌DNA水平,进而导致T2DM的发展。

 

  3.胰岛素抵抗:

  胰岛素不仅能够使宿主利用胞外葡萄糖增加糖酵解和呼吸作用,而且可以通过刺激糖原和脂质生成来储存葡萄糖和脂质,并合成蛋白质;胰岛素还抑制糖异生和脂肪分解来减少糖类和脂类的降解和再循环。所以,外周器官胰岛素作用受损会导致胰岛素敏感性丧失,从而引发空腹高血糖,增加肝脂质合成、血脂异常、高血压和脂肪组织中的脂肪堆积。因此,胰岛素抵抗是引起代谢综合征的另一个重要因素,而导致全身性葡萄糖浓度持续升高的长期胰岛素抵抗也是T2DM的主要驱动因素[4]。异常脂质积聚和慢性低度炎症是胰岛素抵抗发展的关键发病机制,尤其是炎症,其通过减少肌肉、脂肪组织中的胰岛素敏感性以及损害胰岛功能,诱发胰岛素抵抗,进而引起T2DM[16]。同时,Amar等[14]在T2DM中也描述了"代谢感染"的概念,确定了肠道微生物在内毒素血症相关炎症和胰岛素抵抗中的贡献。所以,微生物衍生的内毒素相关炎症通路在与T2DM相关的胰岛素抵抗中起着重要作用。

 

  4.肠道微生物是T2DM发展的关键分子:

  研究证实肥胖是T2DM的独立危险因素,两者存在共同的病理生理基础,即胰岛素抵抗、低度炎症以及肠道屏障功能障碍等。肠道屏障功能改变会破坏肠道微生物群-宿主之间的共生关系,进而诱发代谢性内毒素血症、低度炎症和代谢紊乱,促进或增加促炎症因子的释放,这些因子可通过触发胰岛素信号通路中的不同关键步骤来改变宿主胰岛素敏感性,并最终导致胰岛素抵抗和T2DM[17]。肠道微生物群在其中扮演着重要角色,不仅是因为肠道微生物及其细菌产物是肠道屏障功能障碍的直接因素,而且其通过影响能量平衡、葡萄糖代谢以及与肥胖和代谢紊乱相关的低度炎症,参与整个身体的新陈代谢[18]。最近也有研究表明,无菌小鼠在高脂饮食后不会发生炎症,进一步支持肠道微生物在低度炎症发作中的作用[19]。

因此,肠道微生物与肥胖、低度炎症、胰岛素抵抗和T2DM之间彼此相互影响,甚至在其中可能扮演着关键枢纽的角色。

 

  5.微生物-肠-脑轴治疗T2DM的前景:

  T2DM是一种涉及多器官的长期性疾病,包括胰腺(β细胞和α细胞)、肝脏、骨骼肌、肾脏、脑、小肠和脂肪组织[1]。同时,研究证据也表明宿主-微生物群的相互作用,无论是从直接的细胞间通信还是广泛的系统信号传导,几乎都涉及宿主全身各种器官和器官系统,包括中枢神经系统[20]。因此,最近的研究重点多聚焦于微生物-肠-脑轴及其在人类健康和疾病中的作用。微生物-肠-脑轴是通过中枢神经系统和胃肠道的多种肠神经系统将大脑和肠道功能联系起来的双向应答系统[3]。通过这种双向通信网络,来自大脑的各种信号可以影响胃肠道的运动、感觉和分泌功能;相反,来自胃肠道的内脏信息也可以影响大脑功能[21]。微生物群不仅是这个轴的关键组成部分,而且充当肠道和大脑之间的媒介,因为它们所产生的代谢产物可以将信息传递到两个器官[22]。已有不同的机制来解释肠道微生物群如何影响大脑,包括肠神经系统、迷走神经、炎症介质、微生物代谢产物和神经内分泌系统[23]。比如,肠道微生物群可能与宿主神经内分泌系统的组成结构相互作用,从而导致宿主行为的改变[24];并且肠道微生物群还具有产生许多神经递质、神经调节剂和激素样代谢物的能力,它们进入循环并作用于远端部位和器官,包括大脑[24,25]。Alcock等[26]综述表明肠道微生物群可能影响宿主的消化道(运动、分泌)和摄食行为,确保其所需营养素的最佳供应和输送;无菌小鼠具有较低水平的瘦素、胆囊收缩素和其他饱腹感肽,这些激素通过影响迷走神经信号来控制饥饿感和食物摄入;而肠道中的许多共生和致病细菌产生的细菌肽也与瘦素、生长素释放肽、肽YY、神经肽Y和哺乳动物激素等肠源性肽相似,都有调节饱腹感和饥饿感的作用。除此之外,人体肠道微生物群的产物和代谢物也可以通过肠-脑轴促进宿主代谢和健康,如减轻体重、减少脂肪、改善血糖控制及胰岛素敏感性[27]。所以,最近有许多学者开始关注口服生物活性肽(肠道激素)对糖尿病患者高血糖和胰岛素抵抗的影响。其中,Fournel等[28]的研究发现,给糖尿病小鼠持续apelin灌胃可改善其葡萄糖耐量和胰岛素敏感性,apelin首先刺激十二指肠神经型一氧化氮合酶神经元的活动,通过"局部"作用降低葡萄糖吸收,同时恢复肠-脑轴功能,从而改善胰岛素敏感性。因此,虽然对微生物群-肠-脑轴与T2DM相关的复杂相互作用的理解目前还处于起步阶段,但对这一概念的认识正在迅速增加,这也为将来治疗T2DM等相关疾病提供了一个很有前景的靶点。

 

三、展望

  与世界上其他国家一样,我国糖尿病患病率高、以T2DM为主;经济发达地区的糖尿病患病率明显高于不发达地区,城市高于农村;肥胖和超重人群的糖尿病患病率显著增加,并且各民族间的糖尿病患病率也存在较大差异[29]。这表明T2DM可能受到多种因素的影响,遗传、营养和环境可能仅是其众多病因中的一小部分,他们单独或共同作用都将导致患者病理生理的变化[30]。而在T2DM相关疾病的潜在环境风险因素中,多个研究都一致表明肠道微生物群是T2DM病理生理学中一个新的、潜在的驱动因素。此外,基于肠道代谢物的计算模型能够预测糖耐量受损患者的T2DM相关表型,提示肠道微生物群可能成为预测T2DM的新的生物标志物[6]。然而,导致T2DM发作的肠道微生物群落的确切组成或代谢活性仍然未知,或者说是肠道微生物群组成中的特定变化与人类T2DM和代谢疾病发展相关联的确切机制仍然是模糊的。动物实验证据表明,肠道微生物是肥胖、炎症和胰岛素抵抗以及肠道屏障功能障碍的关键作用分子。但是,这种机制研究在人类临床上相对缺乏,所以还需要进一步的详细研究来验证这些机制是否同样发生在人类疾病中。

 

  目前,二甲双胍仍然是最常用于控制T2DM患者高血糖的药物,其主要的药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖,有证据表明肠道微生物群可能是二甲双胍作用的部位,即肠道微生物可以介导二甲双胍的抗糖尿病作用[31]。最近也有综述回顾了益生菌、益生元治疗对葡萄糖代谢、胰岛素抵抗和炎症标志物的有益作用。它们通过特异性地刺激结肠中细菌的组成或活性的变化来影响肠道微生物群,从而改善宿主代谢和健康。同时,Sun和Buys[32]的Meta分析表明,服用益生菌可显著降低糖尿病患者的葡萄糖、糖化血红蛋白、胰岛素和稳态模型评估胰岛素抵抗指数水平,表明益生菌可用于降低与糖尿病相关的葡萄糖代谢因子的重要膳食补充剂。因此,具有益生菌和益生元特性的营养物质(例如不易消化的低聚糖)可改变肠道微生物群并改善与肥胖和T2DM相关的代谢紊乱。这在啮齿动物研究中得到了很好的证实,且在人类临床研究中也有了初步应用。所以,更好地理解和利用各种益生菌和益生元也可能对未来治疗T2DM等代谢疾病起有益作用。

 

  综上所述,肠道微生物群被认为是超级器官,它不仅与宿主共同进化,而且与宿主在健康和疾病方面有着密切关系,改变肠道微生物群组成可能在肥胖和T2DM的发展中起到重要作用。然而,更多更完善的系统性研究依然是必要的,包括饮食、年龄、环境和遗传因素以及细胞和分子机制方面的研究。通过这种更全面的方法来剖析肠道微生物群,而不是一味地使用经典方法,将有助于我们理解潜在的致病机制,特别是侧重于特定调控物种的鉴定和功能分析。同时,这也将为构建用于疾病预测的工具提供必要的信息,并设计特定的策略来调节肠道微生物群以达到治疗目的。

 

参考文献:略

 

文章来源:中华糖尿病杂志


    2019/9/21 21:34:06     访问数:151
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