光生物调节在糖尿病中的应用研究进展

  光生物调节(photobiomodulation,PBM)是将细胞或组织暴露于低水平激光或发光二极管,诱导细胞内的光化学反应来调节细胞活性的治疗方法[1]。可见的红色和近红外光将非热能和光子能量传递到组织和细胞,在暴露部位产生不显著的温度变化[2]。目前研究最广泛临床应用最多的PBM疗法是低强度激光治疗(low leval light therapy,LLLT)其他还有发光二极管(light-emitting diode,LED)和碳光子等。PBM在临床中有许多应用,如减轻疼痛、增加循环血量及促进组织修复[3]等。本综述主要总结PBM在糖尿病中的应用,提高内分泌科医师对PBM的认识,进一步推广PBM在临床中治疗糖尿病及其并发症的应用。

 

一、PBM与炎症
  胰岛素抵抗和2型糖尿病(T2DM)的发病机制与全身性炎症密切相关,炎症信号通过激活Toll样受体(Toll like receptor,TLR)和肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor,TNFR)直接干扰胰岛素受体功能,抑制细胞内胰岛素信号传导[4,5],有效调控炎症信号传导通路在代谢综合征的管理及治疗中具有重要意义。PBM通过调控促炎因子和抗炎因子发挥作用,可升高促炎细胞因子如TNF-α、白细胞介素(interleukin,IL)-1b及抗炎细胞因子(IL-10)的水平(P<0.05)[6],LLLT也可降低TNF-α、IL-1b水平[7,8]。有文献报道高脂高热量饮食8周后的小鼠,照射组在4周内,用843 nm的发光二极管(5.7 J/cm2,每期19 mW/cm2)进行6次照射,结果显示:未照射组炎症面积几乎是照射组的5倍(P<0.001)[9]。实验证明低水平的光照比高水平的抗炎效果更好,具有50 mW的LLLT相比于100 mW在调节炎症介质(IL-1b、-6)和炎性细胞(巨噬细胞和中性粒细胞)上更有效[10]。我们因此预见了侧重代谢性疾病的免疫调节的新计划,把PBM作为潜在的治疗平台,为肥胖个体炎症状态及其对胰岛素信号传导通路的损害提供临床治疗应用。此外,已经开发全身照射设备或LED集束板,将PBM疗法作为辅助疗法应用于独立于胰岛素的组织,以提高胰岛素敏感性,帮助提高代谢性疾病患者的医疗保健和生活质量。


二、PBM与胰岛素抵抗
  胰岛素抵抗是T2DM发生发展的主要原因之一,脂肪酸代谢物的增加在胰岛素抵抗的发展中发挥重大作用[11]。脂肪酸中间体可激活应激激酶导致胰岛素信号受损[12,13]。在饮食诱导的肥胖小鼠中,应激激酶c-Jun NH2-末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase,JNK)过度激活,影响胰岛素信号通路,而JNK基因敲除的肥胖小鼠则未发生饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗[14],说明JNK参与肥胖症中的胰岛素抵抗。细胞色素c氧化酶活性是电子传递链中的关键酶,PBM通过增强细胞色素c氧化酶活性来刺激线粒体的功能[15,16]来降低JNK活化,改善胰岛素抵抗。接受12周高脂肪饮食的雄性瑞士白化小鼠,从第9至12周,进行PBM(780 nm,250 mW/cm2)治疗,治疗部位为双侧股四头肌、上肢和腹部中央,通过附睾脂肪组织来评估胰岛素抵抗的变化。结果表明PBM治疗不仅改善了胰岛素抵抗,减少了脂肪细胞面积,还降低葡萄糖耐量。研究还发现PBM治疗联合体育锻炼与单纯运动相比降低胰岛素抵抗更有效。将64例肥胖女性(体质指数30~40 kg/m2,年龄20~40岁)随机分为运动训练加假手术组和运动训练加光疗组,治疗包括物理干预和训练结束后立即单独应用光疗,评估身体成分和代谢参数[稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、脂联素、胰岛素、葡萄糖]。结果表明PBM能增强接受减肥治疗的肥胖妇女的体育锻炼效果[17]。因此,我们推测出结合体育锻炼和PBM治疗是改善胰岛素抵抗的一个重要治疗策略。此外,可以将PBM疗法作为辅助疗法应用于依赖胰岛素的组织,以提高胰岛素敏感性。

 

三、PBM与糖尿病并发症

  
(一)PBM与糖尿病足病
  糖尿病足病是糖尿病最严重和治疗费用最高的慢性并发症之一,重者可以导致截肢和死亡,预防和治疗足溃疡可以明显降低截肢率及死亡率[18]。糖尿病足的管理仍然是全世界的主要治疗挑战,目前研究的主要是寻求有效的治疗方法。LLLT通过增加胶原和细胞外基质的合成,增加IL-1和IL-8[19]、血小板衍生生长因子、转化生长因子β[20]和增加巨噬细胞的吞噬活性[21]治疗糖尿病足。基于7项随机对照试验的荟萃分析来判定LLLT是否可有效治愈糖尿病足溃疡,结果显示LLLT能有效减少溃疡面积(P<0.000 01),促进肉芽组织形成和缩短溃疡闭合时间,以及缓解足部溃疡疼痛[22]。该试验为将来的临床治疗提供循证依据和临床指南,但是还需精心设计高质量的研究来证实LLLT在糖尿病足病管理中的应用。

 

  (二)PBM与糖尿病血管病变
  1.PBM与糖尿病微血管病变:
  (1)PBM与早期糖尿病视网膜病变:糖尿病视网膜病变是糖尿病患者失明的主要原因,其发病机制及其干预措施已经成为眼科学研究的热点问题。临床中的治疗方法包括高能激光光凝术、玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子、玻璃体切除术等均有侵入性、破坏性,而且并非所有患者都能得到及时有效的治疗。因此,有必要寻找一种新的非侵入性防治糖尿病视网膜病变的方法。研究证明PBM通过抑制超氧化物产生、细胞间黏附分子-1水平、白细胞黏附和改善视网膜钙通道功能来改善视网膜功能,对糖尿病视网膜病变的早期阶段产生影响,尤其是对神经节细胞的保护[23]。每日670 nmPBM治疗可减少糖尿病小鼠视网膜神经节细胞死亡,并改善视网膜电图50%的振幅[24]。对用链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠进行连续8个月PBM治疗,结果显著抑制糖尿病引起的视网膜毛细血管的渗透变性及视觉功能的减少[24]。我们推测PBM可用作糖尿病视网膜病变早期非侵入性辅助治疗,用于保护视网膜神经节细胞。但是PBM在临床应用中治疗周期较长,部分糖尿病患者难以坚持,会影响治疗效果。(2)PBM与肾脏缺血再灌注(ischemia reperfusion,IR)脏器损伤:T2DM炎症反应增强可使肾脏出现IR损伤。在损伤期间,中性粒细胞产生大量活性氧簇(reactive oxygen species,ROS),ROS和一氧化氮(nitric oxide,NO)在介导细胞损伤中起重要作用[25,26]。缺血后的组织损伤这一过程是由局部受损的内皮和实质细胞通过释放细胞因子、趋化因子和补体来触发的,从而启动一系列的聚集、激发、黏附和迁移的过程[27]。PBM可减少炎症及氧化应激发生,减轻肾小球、近曲小管、系膜细胞和内皮细胞的坏死。Asghari等[28]将20只用链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠随机分为两组,每组10只:IR组(G1组)和IR+PBM组(G2组)。在右肾切除后,在左肾中进行缺血30 min,再灌注24 h处理,使用685 nm激光二极管在大鼠左肾区域上照射三次。以尿素氮和肌酐水平作为衡量标准,与G2组相比,G1组血尿素氮和肌酐水平显著升高(P<0.05),G1组标本的组织损伤明显大于G2组(P<0.05),结果表明PBM能显著降低糖尿病大鼠IR后肾脏损伤的程度。我们可以在控制血糖的基础上加上PBM治疗,应用于治疗糖尿病患者肾脏IR损伤,同时需要开发新技术来改善激光照射到肾脏的途径,还需有充分的实验数据来增加可行性。

 

  2.PBM与糖尿病外周血管病变:
  NO是许多生物学过程的重要信使,如血管生成、缺氧血管扩张和心脏保护过程。糖尿病患者的一氧化氮合酶蛋白的减少和NO解偶联产生超氧化物,导致NO减少和血管扩张受损出现动脉粥样硬化[29]。研究发现可以增加NO的生物利用度进行相关治疗[30]。670 nm的LED可使亚硝基化血红蛋白和肌红蛋白释放NO,增加对心脏的保护作用[30]。低剂量的红外光/近红外光通过增加NO的释放来刺激外周循环[31]。因此我们认为PBM可以促进NO的释放,刺激血管扩张。PBM可在临床中通过增加组织NO的释放,增加局部血流量,并且不会产生导致细胞损伤的加热效应[31],作为延缓糖尿病大血管病变进展的治疗手段。

 

四、PBM与糖尿病氧化应激
  在高血糖的持续状态下可以通过多种信号传导途径(如线粒体氧化呼吸、葡萄糖自氧化、晚期糖基化终产物形成、激活多元醇途径和蛋白激酶C)来促进葡萄糖代谢并在组织中产生ROS[32,33]增强氧化应激。氧化应激损伤细胞内细胞器膜,导致细胞活性下降和能量代谢丧失[34]。PBM具有可变效应,使细胞氧化还原电位通常向更大的氧化方向移动,并且不同生长条件下的细胞表现出不同的氧化还原状态。氧化还原状态降低的细胞,对PBM反应良好,而那些处于正常和氧化还原状态较高的细胞则反应较弱,或者无反应[35]。用链脲佐菌素诱导的雄性糖尿病大鼠,每天在670 nm LLLT(9 J/cm2)下暴露一次,持续18 d(急性)或14周(慢性),获取肝脏,快速冷冻,测定氧化应激的标志物。结果表明,670 nm光通过增强糖尿病大鼠模型中的抗氧化防御系统减少急性肝脏氧化应激,表明PBM可增强肝脏短期抗氧化防御机制[36]。由此认为LLLT可能替代抗氧化治疗,掌握低强度激光疗法的作用机制及氧化应激反应过程中对各指标水平的调节,以及其治疗作用,为低强度激光治疗提供理解依据具有现实意义[37]。

 

五、存在的问题与展望
  综上所述,我们发现PBM具有安全、易于操作、无创等优点,目前对PBM进行了许多动物实验,对其机制的研究相对成熟。但是PBM的这一概念提出的时间较短,仍存在许多不清晰之处,尤其是临床应用方面还需继续深入研究。PBM在糖尿病治疗的研究多数处于动物实验阶段,还需对其应用于人类糖尿病治疗的可行性进行深入研究,探索应用的可行性,减少治疗中并发症的产生。


参考文献:略


文章来源:中华糖尿病杂志


    2019/9/19 10:51:14     访问数:116
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