糖尿病连续疾病谱:理念与实践

作者:肖扬[1] 李霞[1] 周智广[1] 
单位:中南大学湘雅二医院[1]

  一百年前,糖尿病不存在分型。1936年,英国科学家Himsworth发现糖尿病的主要病因为胰岛素缺乏或胰岛素抵抗[1]。据此,1979年美国国家糖尿病资料研究组(NDDG)委员会采用病因学分型法,将糖尿病分为胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型糖尿病[2]。1997年,糖尿病诊断和分型专家委员会将上述两种糖尿病主要类型分别更名为1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)[3],从此沿用至今。

 

  近百年以来,人类对糖尿病的认识跨过了从均质到异质的鸿沟,但随着对疾病认识的进一步深入,人们意识到T1DM和T2DM并不是截然分开的。譬如胰岛自身抗体是经典T1DM的特征,然而,在成人起病的T2DM中也发现了胰岛自身抗体的存在,这一类糖尿病被称为成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)。由于LADA的早期临床表现类似T2DM,但同时又存在胰岛β细胞自身免疫损伤的T1DM特征,因此可以认为LADA是介于T1DM和T2DM之间的类型,也被称为1.5型糖尿病。随后的研究发现,LADA作为一个独立的群体,具有一定的异质性。为了便于识别LADA患者的异质性,Lohmann等[4]于2001年提出,根据最常见的胰岛自身抗体——谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)滴度,将LADA划分为高滴度LADA和低滴度LADA两种亚型。此外,T1DM也可能存在胰岛素抵抗、系统性炎症及合并代谢综合征等T2DM的特征。为进一步阐明糖尿病的病因和发病机制,提升对糖尿病重叠的临床表现的认识,通过T1DM、不同GADA滴度的LADA及T2DM患者的比较研究,我国学者[5]于2003年首次提出"糖尿病连续疾病谱学说",即从T1DM、高滴度LADA、低滴度LADA到T2DM,糖尿病是一个连续的疾病谱。胰岛功能、免疫状态、炎症水平、代谢特征、遗传背景等方面的研究,均从不同角度支持了这一学说(图1)。

 

  注:T1DM:1型糖尿病;LADA:成人隐匿性自身免疫糖尿病;T2DM:2型糖尿病;HLA:人白细胞抗原
  图1 糖尿病表现为连续的疾病谱。图中自蓝色向红色渐变表示处于糖尿病连续疾病谱的不同位置的糖尿病(自T2DM、低滴度LADA、高滴度LADA到T1DM)其"胰岛功能衰退速度"及"天然免疫炎症水平"呈递增变化;胰岛自身抗体的数目、滴度及"HLA易感基因型"的检出频率也呈现自T2DM、LADA到T1DM逐渐升高。

 

一、胰岛功能
  T1DM表现为胰岛素的绝对缺乏,而T2DM可表现为从胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素缺乏,至相对胰岛素缺乏为主伴或不伴胰岛素抵抗的临床异质状态。Action LADA单区域的随访研究发现,LADA患者的胰岛功能显著高于T1DM患者,低于T2DM患者[6]。自身免疫糖尿病患者(包括经典T1DM和LADA)多抗体阳性或单抗体高滴度状态与胰岛功能的快速衰竭相关,而单抗体低滴度水平则预示着胰岛功能的缓慢衰竭[7]。意大利的一项研究通过对LADA患者的长期随访发现,高抗体滴度者胰岛功能衰减速度更快,提示这部分患者有着更严重的自身免疫紊乱[8]。LADA China三年随访研究显示,高滴度LADA患者的胰岛功能衰减速度明显快于低滴度LADA和T2DM,而低滴度LADA的胰岛功能衰减速度近似于2型[9]。以上结果提示,自T1DM、高滴度LADA、低滴度LADA至T2DM,其胰岛功能衰减的速度逐步减慢,发展了糖尿病连续疾病谱学说[9]。

 

二、免疫状态
  T1DM的发病主要由于针对胰岛β细胞的自身免疫机制的参与,因此相对于T2DM来说,T1DM呈现出更高的胰岛自身免疫状态。T1DM和LADA患者外周血中B淋巴细胞亚群的表型和频率均发生变化,且与胰岛功能显著相关[10]。胰岛自身抗体的滴度、数目均可反映自身免疫紊乱的严重程度。与LADA患者相比,经典T1DM患者有着更高的抗体滴度[7]、单抗体及多抗体阳性率[11];而与低滴度LADA患者相比,高滴度LADA患者有着更高的抗体滴度、单抗体及多抗体阳性率[7,12,13]。此外,自身免疫糖尿病常与其他自身免疫疾病合并存在。研究显示,从T1DM、高滴度LADA、低滴度LADA到T2DM,其合并甲状腺自身免疫紊乱的风险逐渐降低,高滴度LADA患者更接近于T1DM,而低滴度LADA更接近于T2DM[13,14]。除此以外,合并其他抗体如21羟化酶抗体、抗胃壁细胞抗体的情况也存在类似变化[14]。因此,对于T1DM、LADA特别是高滴度LADA患者,应注意其他器官特异性自身免疫抗体尤其是甲状腺自身抗体的筛查。

 

三、炎症水平
  目前认为T2DM是一种慢性炎症性疾病,但T1DM及LADA也存在类似的炎症证据[15,16]。自T1DM、LADA到T2DM,外周血白细胞数目、中性粒细胞数目逐渐上升,提示着炎症水平的递增[17]。LADA China研究显示,从T1DM、LADA到T2DM,炎症因子如超敏C反应蛋白水平呈现逐渐升高的趋势,而保护性脂肪因子脂联素水平呈现逐渐降低的趋势[18]。Action LADA研究证明,促炎因子、抗炎因子及与胰岛素抵抗相关的黏附分子及趋化因子在T2DM中的表达高于T1DM及LADA[19,20]。此外,血清成纤维细胞生长因子21、可溶性肿瘤坏死因子α受体2从T1DM、LADA到T2DM,呈现逐渐升高的趋势[21,22]。由此,从T1DM、LADA至T2DM,血清炎症标志物亦呈现出连续谱样改变,进一步为糖尿病的病因学研究提供了实验依据。

 

四、代谢特征
  肥胖及相关疾病如代谢综合征与T2DM密切相关,T1DM合并肥胖及代谢综合征的比率较少。Action LADA研究发现LADA的代谢特征介于T1DM和T2DM之间[6]。随后,NIRAD研究显示,代谢综合征患者的比例在高滴度LADA中占45.7%,低滴度LADA中占71.1%,T2DM中占67.6%[12],而LADA China研究中的上述比例则分别为39.5%、70.1%和75%[23]。此外,代谢组学研究也提示血清代谢产物水平从T1DM、LADA再到T2DM呈连续变化[24]。由此可见,从T1DM、高滴度到低滴度的LADA,再到T2DM,代谢综合征的合并比例及代谢产物特征存在谱样变化。

 

五、遗传背景
  遗传因素在糖尿病的发病中起着非常重要的作用。关于HLA基因的研究显示,在欧美及亚洲人群中的研究均发现不同的HLA易感单体型频率从T1DM、高滴度LADA、低滴度LADA到T2DM逐渐降低,而保护性单体型的频率则呈相反变化[12,25]。非HLA易感基因的研究也呈现类似的结果,T1DM的易感基因如CTLA4、PTPN22等的易感基因型频率在T1DM、LADA、T2DM、正常人群中呈现连续下降的趋势[26,27],而T2DM的易感基因如TCF7L2及FTO的易感基因型频率从高滴度LADA到低滴度LADA表现为逐渐升高[28]。以上结果提示,从T1DM、高滴度LADA、低滴度LADA到T2DM,遗传背景也呈现出谱样变化。

 

  糖尿病连续疾病谱学说正被越来越多的研究者认识和完善[28,29]。该学说的提出,目的在于更好地理解糖尿病的病因及发病机制,并初步解答T1DM与T2DM间的"灰区"的分型难题,同时为临床表现重叠或诊断难以明确时提供了参考方向,从而指导诊疗计划和预后判断。介于T1DM和T2DM之间的LADA即是最典型的证明。LADA患者的胰岛β细胞功能减退速度可达T2DM的三倍,因此,LADA患者的筛查及早期诊断对保留剩余的胰岛β细胞功能、延缓慢性并发症的发生发展具有重要意义。根据连续疾病谱,不同抗体滴度LADA的治疗选择也有所差别,高滴度LADA且代谢状况较差者应尽早使用胰岛素;低滴度LADA患者如代谢状态良好可考虑使用除磺脲类外的其他口服降糖药。

 

  连续疾病谱学说强调多维度、多指标在临床分型、诊疗中的重要意义,也为学界提供了新的思维模式与分型思路。周智广团队提出针对酮症倾向糖尿病可采用ABC分型法,A代表胰岛自身抗体,B代表胰岛β细胞功能,C代表中心性肥胖(间接反映胰岛素抵抗状态),这种精细化分型的方案可以通过亚型诊断指导患者的预后判断和个体化治疗[30]。Leif Groop团队提出糖尿病不应主要分为两型,而是根据诊断年龄、体质指数、糖化血红蛋白、胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗和胰岛自身抗体存在与否6项指标将糖尿病患者分为五型,并在队列研究中证明了这五型的疾病进展及并发症风险存在不同,故而倡议新分型法更助于糖尿病患者的个体化治疗特别是早期干预[31]。此外,这项研究还在传统的T2DM中鉴别出两种"严重"的糖尿病类型,其糖尿病并发症风险明显高于其他类型,值得关注。Schwartz等[32]则提出一种以胰岛β细胞为中心的全新替代分型方法,这是因为胰岛β细胞功能紊乱是所有糖尿病的基础,其建议针对已知引起胰岛β细胞功能紊乱的通路采取个体化诊疗。

 

  诚然,上述连续疾病谱学说仅包括糖尿病的主要类型——T1DM、LADA及T2DM,而特殊类型糖尿病及妊娠期糖尿病暂未纳入其中,故存在一定的局限性,尚不能完全解释糖尿病的异质性[33]。从遗传学的观点来看,从单个基因突变引起的单基因糖尿病,到多种基因变异和环境因素共同参与并相互作用引起的多基因糖尿病,再到感染所致糖尿病,遗传因素在糖尿病发病中的作用也存在从全到无的谱样变化[34]。因此,该学说仍需进一步发展,并在更多、更广泛的糖尿病研究中应用及验证。

 

  综上所述,糖尿病连续疾病谱学说的提出,有助于深入理解糖尿病异质性背后的原因,使多指标、多维度的精准分型诊断成为可能,从而为个体化的糖尿病精准治疗提供指导,对于疾病发展和预后判断也有重要价值。不过,该学说仍有待进一步发展,迄今为止,一种可被全世界接受且能解答所有问题的分型方法仍在探索之中。


参考文献:略


  文章来源:中华糖尿病杂志


    2019/9/19 9:58:09     访问数:188
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