从胰腺切除术后的糖尿病和节俭基因假说谈低碳饮食对糖尿病的防治

作者:殷峻[1] 
单位:上海市第六人民医院[1]

摘要
  正常人20%的胰岛功能足以维持糖代谢,只有损失80%以上的胰岛功能才会罹患糖尿病。胰岛参照工业设计的冗余系统属"五余度"的构架,理应不存在功能耗竭的问题,然而现实是60岁以上人群多数出现糖代谢紊乱。对于糖尿病的病因,遗传仅能解释10%的2型糖尿病患者的发病,绝大多数病因源于现代生活方式超出了人类基因设定的生理极限,具体而言就是大量碳水化合物的摄入超过了胰岛所能承受的负荷。因此低碳饮食能够(部分)恢复胰岛原本的"使用寿命",防治糖尿病。

 

  复旦大学的高鑫老师曾嘱咐笔者研究一个命题:为什么胰腺切除术后的患者不需要内分泌科会诊?缘由在于虽然外科每天都在开展胰腺手术,理论上应该出现很多继发性糖尿病,但现实中因胰腺切除导致的糖尿病在临床上颇为少见。这是为什么?

 

一、胰腺切除术后的糖尿病与冗余设计
  特殊类型糖尿病中有个亚型叫胰腺癌及胰腺切除术导致的糖尿病。考虑到近年来胰腺肿瘤的发病率持续增高,手术量逐年上涨,这类糖尿病理论上应该经常能见到,但实际上并非如此。国际上很早就有报道,全胰切除术会导致100%的糖尿病,然而对49例慢性胰腺炎患者施行胰十二指肠部分切除术,术前糖尿病患病率为16.3%,术后为22.4%[1]。德国医师对30例慢性胰腺炎患者施行幽门保留的胰十二指肠切除术,术前糖尿病率为27%,术后为37%[2]。法国学者认为,胰十二指肠切除术诱发糖尿病的风险低于10%[3]。近期一项涵盖22个研究共1 121例患者的Meta分析[4]显示,胰十二指肠切除术后新发糖尿病的比例总体为16%,这里面包含各种比例的胰腺切除,那么胰腺切掉多少后易发生糖尿病?

 

  日本学者利用增强CT评估胰腺切除比例对糖代谢的影响,25例术前没有糖尿病的患者,切除约55%~70%的胰腺后,只有2例新发糖尿病;6例切除80%以上胰腺的患者术后4例出现糖尿病,因此作者的结论为如果希望残留胰腺有足够的能力控制血糖,最少应保留20%的胰腺[5]。韩国学者对34例术前没有糖尿病的胰腺肿瘤患者施行胰腺次全切除术,发现胰腺切除70%~80%后2年内,9例(26.5%)患者出现糖尿病[6]。综上,70%以下的胰腺切除对糖代谢影响甚少,胰腺切除超过80%才会使多数患者继发糖尿病。

 

  巧合的是,美国著名糖尿病专家Defronzo从病理生理学的角度也得出相似的结论。他的研究指出,餐后2 h血糖达到正常高限(6.7~7.7 mmol/L)时,受试者事实上已丢失2/3的胰岛β细胞功能;餐后2 h血糖在糖耐量异常接近糖尿病(10~11 mmol/L)时,80%~85%的胰岛功能已丧失;所有患者在诊断糖尿病时,必然已丢失80%以上的胰岛β细胞功能[7]。Butler等[8]通过尸检分析发现,在人体从正常血糖到空腹血糖异常的过程中,β细胞容积已减少50%。上述研究从另一个侧面证实了人体的β细胞功能中20%是实际需求量,80%是储备功能。只有胰岛功能残留低于20%时,才会罹患糖尿病。

 

  胰岛这种超常的功能储备让笔者联想起在工业上广泛采用的冗余设计。冗余设计包括冗余系统和安全冗余等,是为增加系统的可靠性而采取两套或两套以上相同且相对独立配置的设计。比如银行数据必须同时保存在两个以上不同地点的服务器中;波音737飞机拥有两台发动机、两套独立的液压系统和一套备用的机械操作系统、三套导航系统和两套飞行管理电脑等;18轮重型卡车的后轮上,任意一个轴承的两侧都各配备两个轮胎。上面提到的服务器、操作系统和轮胎等其实只需要一套,其他的就是冗余系统。这里面还有个冗余度的概念,两套系统叫二余度,三套叫三余度,余度越多越安全可靠。不过绝大多数情况下,二余度已经足够安全。

 

  套用冗余设计的概念,胰岛80%的功能储备应该算作五余度。而工业设计上多数为二余度,极端情况下会有四余度,胰岛的五余度已经远远超越工业设计的安全标准。按理说,五余度可真正做到万无一失,除非特殊原因,根本不应该出现胰岛功能不足的情况。可现实是,2013年中国60岁以上人群糖尿病患病率为20.2%,糖尿病前期为45.8%,二者相加有三分之二的老年人出现糖代谢异常[9],说明对多数人而言,胰岛的正常使用寿命只有60年。为什么在只需要20%胰岛功能的前提下,人类会在60年的时间里将80%以上的胰岛功能消耗殆尽?

 

  其实人体的主要内分泌腺体都有大量的冗余储备,五余度这样的超级安全性存在于各腺体,但只有胰岛会出现耗竭性的病理变化,而其他腺体几乎观察不到与糖尿病相似的疾病。临床上甲状腺功能减退同为常见病,但绝大多数都是因为自身免疫、手术和同位素等破坏,而垂体和肾上腺功能减退则为罕见病。为什么人体诸多腺体中只有胰岛会出现"使用寿命"的问题?

 

二、对节俭基因假说的质疑
  目前解释肥胖和2型糖尿病的高发病率,最广为人知的就是节俭基因假说。该学说由美国遗传学家James V. Neel于1962年提出,认为旧石器时代,人类反复经历饱食与饥荒的生存选择,筛选出易于贮存食物的基因,使人体在食物丰富时会蓄积大量的脂肪以备食物缺乏时使用。该学说主要用于解释引入西方饮食后肥胖与糖尿病急剧升高的族群,如南太平洋岛民,美国西南部的印第安土著和爱斯基摩人等。

 

  节俭基因假说提出后一方面被广泛接受且影响深远,另一方面又招致各种质疑。比如假说设定人类在旧石器时代时常经历严重的饥荒,然而现代肥胖与糖尿病最流行的某些地区如南太平洋岛屿,历史上并没有饥荒的记载;假说推测早期人类在饥荒与饥荒之间会变得肥胖,然而人类学观测表明,狩猎采集者在两次饥荒之间的体质指数并没有显著增加;另外,如果这个假说成立,应该不仅仅适用于人类,同样适用于其他物种,然而绝大多数的野生动物即使在食物充足的条件下也比较瘦。

 

  当然节俭基因假说最致命的缺陷在于,半个世纪过去,尚未发现真正意义上的"节俭基因"。全球遗传学家通力协作,已发现至少36个2型糖尿病的易感基因,但这些基因的总和仅能解释10%的遗传易感性[10]。肥胖研究也相似,已证实32个与肥胖相关的位点和18个与腹型肥胖相关的位点,不过这些发现同样仅能解释肥胖发病很小的一部分。因此节俭基因假说的创立者Neel早在1989年就撰文承认:"支持假说的数据基础已经崩溃"[11]。1998年,他再次撰文认为:糖尿病、肥胖和高血压等慢性病是因为环境变化超出了人类生理的极限,可能的解决办法是改变饮食和运动使我们更接近祖先的环境[12]。

 

三、碳水化合物产生胰岛负荷
  从节俭基因假说的困境可以看出,慢性病的根源并非基因而是生活方式,是由于现代生活方式与我们基因的设定不相符,才导致糖尿病等慢性病的大流行。这里我们着重讨论生活方式中最重要的因素——饮食。

 

  目前,无论是东方还是西方的饮食,碳水化合物所占热量均为50%左右,这也符合多数指南的推荐。然而考虑到糖尿病在全球范围内愈演愈烈,这样的饮食结构是否合理是个值得深思的问题。在旧石器时代,农业文明之前,人类以狩猎采集维生,淀粉类的食物很少,更没有精制的糖与各类甜品,碳水化合物主要来自野生的果蔬,即便采集到富含淀粉的食材,由于缺乏加工或只有极粗浅的加工,这类食物对胰岛的负荷远远低于现代精制的米面类食品。因此远古时期,人类的饮食中碳水化合物不仅摄入量低,而且较难消化,胰岛β细胞的负荷远远低于农业文明后的人类,所以早期人类完全没有2型糖尿病的担忧。例如南太平洋岛国瑙鲁,1925年才诊断第一例糖尿病,引入现代文明以米饭为主食后短短数十年,岛上60%的居民出现糖尿病,成为全球最胖、糖尿病发病率最高的国家。

 

  笔者曾尝试各种饮食方式,并佩戴瞬感扫描式血糖仪,观察血糖波动,发现碳水化合物摄入与餐后血糖有直接关联。当采取正常饮食即以碳水化合物为主要热量来源的一日三餐,餐后出现明显的血糖波动;以少量碳水化合物为热量来源的饮食(香菇肉馅大馄饨),餐后血糖只有小幅波动,波幅大约为正常饮食的二分之一;而没有淀粉类食物的进餐,哪怕是大餐,也观察不到餐后的血糖波动,餐后血糖与空腹血糖相似。由此可见,碳水化合物是造成胰岛负荷的主要因素。

 

四、低碳饮食治疗糖尿病
  碳水化合物摄入低于总热量的30%称作低碳饮食,如果低于20%就是生酮饮食[13]。生酮饮食事实上是欧美在胰岛素使用前治疗糖尿病的唯一方法,贯穿于整个19世纪。但1921年胰岛素发现并迅速普及后,低碳饮食逐渐被淘汰,原因众多:首先,当时主要的患者群为1型糖尿病,且治疗目标为防治酮症酸中毒等急性并发症,在急性并发症的救治上,胰岛素有其他疗法无可替代的优越性;其次,在食物匮乏的年代,脂肪和蛋白质都颇为稀缺,一般家庭难以做到生酮饮食,即使做到,让低幼患者长期远离糕点等甜食也极为困难。因此,胰岛素顺理成章取代生酮饮食成为治疗糖尿病的标准疗法。

 

  然而,随着胰岛素等降糖药物的广泛使用,20世纪后半叶糖尿病的防治重点从急性并发症转为慢性并发症,患者群也从1型糖尿病转变为2型糖尿病为主,并且人类前所未有地进入食物过度丰富的年代,这一切都为低碳饮食的再次崛起创造了条件。低碳饮食可以在不导致低血糖的前提下减重、降糖、降血压,非常契合2型糖尿病的病理生理,目前临床上只有钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂能够产生类似的疗效。因此在对肥胖及2型糖尿病的防治中,低碳饮食表现出独特的优势。

 

  近年来,低碳饮食作为一种能立竿见影地消除餐后高血糖的方法在欧美已呈燎原之势。如表1所示,美国糖尿病治疗历经半个世纪的高碳饮食后,终于认识到高碳水化合物并不能给患者带来益处,于1994年开始强调饮食方案的个体化,膳食中碳水化合物与脂肪的比例不再做强行规定,医患可基于营养评估和治疗目标灵活掌握碳水化合物和脂肪的摄入量。2019年的美国糖尿病学会指南表明:"没有一个理想的碳水化合物、蛋白质和脂肪的热量分配适用于所有糖尿病患者";并明确指出:"低碳饮食可改善血糖并可能减少2型糖尿病患者的降糖药物"[14],可见低碳饮食已逐渐获得欧美主流学界的认可。


  目前低碳饮食的推手主要为商业公司和民间组织。其中美国的Virta Health和英国的Diabetes.co.uk最具代表性。Virta Health发表的临床试验结果表明:2型糖尿病患者接受生酮饮食治疗一年后,与常规治疗组相比,降糖药物减少34.37%,糖化血红蛋白(HbA1c)降低1.49%,体重减少14.29 kg,收缩压降低7.02 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[16]。另一项研究对超重的2型糖尿病和糖尿病前期患者,用相似总热量的极低碳水化合物生酮饮食(low carbohydrate ketogenic,LCK)或中等碳水化合物限制热量低脂饮食(moderate carbohydrate calorie-restricted,MCCR)治疗一年,结果表明,无论HbA1c(LCK比MCCR:6.1%比6.7%)、体质指数(LCK比MCCR:33.3比36.0 kg/m2)还是甘油三酯(LCK比MCCR:1.7比3.6 mmol/L),生酮饮食组均较对照组显著改善[17]。英国Diabetes.co.uk的低碳饮食项目已有35万人参加,这个人群还在不断扩大。低碳饮食正在深刻影响糖尿病的防治模式。

 

  如今实行低碳饮食面临的最大困境仍旧是依从性。一项包含25个随机对照试验共2 412例受试者的Meta分析表明,碳水化合物低于总热量的26%在3个月时其HbA1c较对照组降低0.47%,6个月时降低0.36%,12个月以上与对照组相比差异无统计学意义,原因主要为患者无法长久坚持[18]。因此对患者的宣教和监督是低碳饮食发挥疗效的关键。

 

综上所述,胰腺切除超过80%才易继发糖尿病,病理生理的研究同样揭示正常人只有损失80%以上的胰岛功能才会罹患糖尿病。参照工业设计的安全标准,胰岛这样"五余度"的构架应该不存在功能耗竭的问题,但现实中我国60岁以上人群三分之二出现糖调节受损或糖尿病。对于糖尿病的病因,以往均认为是遗传和生活方式的协同作用,而事实上遗传仅能解释2型糖尿病10%的发病,绝大多数的病因源于现代生活方式即大量碳水化合物的摄入超过了胰岛所能承受的生理极限。因此低碳饮食能够给胰岛减负,(部分)恢复胰岛原本的"使用寿命",防治糖尿病。


参考文献:略


  文章来源:中华糖尿病杂志


    2019/9/18 18:43:56     访问数:257
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