遗传性激素耐药型肾病综合征的诊断和治疗

  激素耐药型肾病综合征(steroid-resistant nephrotic syndrome, SRNS)是儿童进展至终末期肾脏病(end-stage renal disease, ESRD)的常见肾脏疾病之一。随着分子诊断技术提高,越来越多的资料提示SRNS相关的基因型决定了该类患儿的临床疗效及预后,也随之提出了遗传性SRNS的概念,即单基因致病变异所致的直接相关的SRNS[1]。已报道60余个单基因致病变异可导致遗传性SRNS。现就遗传性SRNS的临床表型、肾脏病理、诊断和治疗进行简要综述。


一、遗传性SRNS的临床表型


  1.非综合征型SRNS:

  患儿无肾外表现。大多数隐性遗传的患儿发病早,外显率高;显性遗传的患儿发病晚,外显率不全,有些携带者甚至可以无症状[1]。先天性肾病综合征(congenital nephrotic syndrome, CNS)的致病变异主要发生在NPHS1、NPHS2、WT1、LAMB2和PLCE1 5个基因[2]。患儿大多在出生后头几天就出现激素耐药性蛋白尿,并在2~8岁迅速进展为ESRD。其中,NPHS1基因致病变异是CNS的主要病因,既可导致芬兰型CNS也可导致非芬兰型CNS。NPHS2基因致病变异也是CNS的常见病因,临床表型从严重的芬兰型CNS到较轻表型,蛋白尿发生晚于NPHS1基因致病变异。4~12月龄婴儿SRNS的主要病因是NPHS2基因致病变异。此外,NPHS2基因致病变异还可导致儿童期SRNS。NPHS2基因致病变异患儿通常在10岁前进展至ESRD。在婴儿期和儿童期SRNS患儿中NPHS1基因致病变异也占有不可忽视的比例,患儿呈现较轻微的迟发型表型。一些婴儿期和儿童期SRNS由PLCE1基因致病变异所致,患儿表现为严重的早发型SRNS并快速进展至ESRD。在出生几天到2岁的非综合征型SRNS患儿中也检测出WT1基因致病变异[3]。ADCK4基因致病变异导致的非综合征型SRNS可以为CNS,但最常见于儿童期[4]。核孔蛋白编码基因NUP93、NUP107和NUP205致病变异导致的非综合征型肾病综合征(nephrotic syndrome, NS)患儿表现为早发性SRNS,并在1~12岁迅速进展为ESRD[5,6]。NUP133基因致病变异导致的SRNS可以在儿童期发病,但最常见于青少年期,并在发病后2~10年迅速进展为ESRD[6]。大多数成年期发病的非综合征型SRNS呈常染色体显性遗传,最常见的致病基因是INF2,其他还包括TRPC6、ACTN4和PAX2基因[7]。INF2基因致病变异患者在青春早期或成年期出现中度蛋白尿。TRPC6基因致病变异患者通常在青春期和成年早期出现蛋白尿,并且相对快速进展至ESRD。ACTN4基因致病变异患者通常在青少年时期或稍后出现蛋白尿,在50岁时缓慢进展至ESRD。


  2.综合征型SRNS:

  患儿有肾外表现,如泌尿生殖系统畸形、恶性肿瘤、眼部异常、神经系统病变、代谢性疾病、肌病、骨骼畸形等[1]。WT1 KTS基因位点致病变异与Frasier综合征相关,外显子8和9的错义变异与Denys-Drash综合征相关,WT1基因和邻近基因PAX6的大片段重排导致WAGR综合征[8]。NUP85基因致病变异所致综合征型SRNS患儿除表现为SRNS外,还伴有矮身材、镜下血尿、智力低下、生长激素缺乏。NUP93基因致病变异所致综合征型SRNS患儿除表现为早发性SRNS外,还伴有Marcus-Gunn综合征[6]。NUP107基因致病变异所致综合征型SRNS患儿除表现早发性FSGS外,还伴有Galloway-Mowat综合征表型、浅肤色、发育迟滞等[5]。NUP205基因致病变异所致综合征型SRNS患儿除表现早发性SRNS外,还伴有二叶式主动脉瓣、主动脉功能不全和足动脉根扩大[6]。LAMB2基因致病变异常导致Pierson综合征[9]。LMX1B基因致病变异可导致指甲髌骨综合征,有的还伴有其他骨骼改变如髂骨角畸形、桡骨头脱位、小肩胛骨,部分患儿还可出现眼部异常和肾脏受损[10]。COL4A3、COL4A4和COL4A5基因致病变异导致Alport综合征,其中约1/4可表现为NS或肾病水平蛋白尿[11]。INF2基因致病变异可导致Charcot-Marie-Tooth综合征[12]。MYH9基因致病变异可导致巨大血小板病,如May-Hegglin综合征、Epstein-Fechtner综合征和Sebastian综合征[13]。PAX2基因致病变异可导致Papillorenal综合征[14]。SCARB2基因致病变异可导致肌阵挛-肾功能衰竭综合征[15]。PDSS2、COQ2、COQ6和ADCK4基因致病变异可导致辅酶Q10生物合成障碍,患儿常出现进行性脑病、共济失调、癫痫发作、智力低下、耳聋、视网膜病、肥厚性心肌病和全身性肌病,PDSS2基因致病变异还可导致Leigh综合征。MTTL1基因致病变异可导致线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作[16]。


二、遗传性SRNS的肾脏病理


  遗传性SRNS存在组织学异质性,大多数肾组织学改变为非特异性,局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)、弥漫性系膜硬化(diffuse mesangial sclerosis, DMS)和微小病变性肾病均可见;其中,FSGS最常见。DMS是婴儿期遗传性SRNS常见的病理类型。LAMB2、WT1、NPHS1和PLCE1基因致病变异所致的婴儿期SRNS的肾脏病理多为DMS;PDSS2、COQ2、COQ6、ADCK4和MTTL1基因致病变异所致的SRNS患儿的肾小球足细胞和其他细胞中异常线粒体增多[17]。


三、遗传性SRNS的诊断


  对SRNS患儿,尤其是CNS、婴儿期发病的SRNS、有糖皮质激素耐药家族史的SRNS、疑似综合征型SRNS、对钙调神经磷酸酶抑制剂耐药的SRNS以及准备行肾移植的患儿都应进行基因检测,以明确基因诊断。根据基因诊断采取特异性和个体化治疗可延缓甚至阻滞SRNS患儿疾病进展,避免不必要的糖皮质激素和其他免疫抑制剂的使用,减少药物的不良反应。此外,基因诊断可预测疾病预后,为肾移植早做准备;还有助于遗传咨询和产前诊断[18]。临床应根据患儿的发病年龄、临床表型、肾脏病理、遗传方式等综合判断,选择基因检测方法。


  1.Sanger测序:

  是一种直接且高度敏感的工具,可以检测患者的1个或几个基因。根据遗传性SRNS的基因型-临床表型相关性,以及遗传方式、发病年龄、肾脏病理和肾外表现来决定患儿的检测基因。对于出生后不久就出现NS并伴有典型的近端肾小管扩张的患儿应进行NPHS1基因检测;如果NPHS1基因检测未发现致病变异,则需进行NPHS2基因检测。对于肾脏病理表现为DMS的患儿,应首先进行WT1、PLCE1和LAMB2基因检测。当足细胞和其他肾小球细胞中异常线粒体增多时,应对PDSS2、COQ2、COQ6、ADCK4和MTTL1基因进行检测。当存在肾外表现时,应根据特定临床表型选择相应基因进行检测[19]。


  2.基因panel分析:

  临床表型结合特定的基因panel分析是当下最具成本效益和临床价值的SRNS致病基因筛查方法。对于CNS,panel应包括NPHS1、NPHS2、WT1、LAMB2和PLCE1 5种致病基因。对于婴儿期和儿童期SRNS,panel还应包括TRPC6、ACTN4和ADCK4基因。对于青少年期和成年期SRNS,panel除应有上述基因外,还应包括INF2。对于怀疑线粒体病的,panel应包括PDSS2、COQ2、COQ6、ADCK4和MTTL1基因[20]。


  3.全外显子组测序和全基因组测序:

  采用二代测序方法对全外显子组或全基因组进行测序。该方法并不局限于已知的候选基因,还能鉴定出新的致病基因,但其产生的数据量巨大,需要生物信息学的大力支持[21]。


四、遗传性SRNS的治疗


  遗传性SRNS尚无临床可普遍应用的根治措施,针对临床症状、体征的各种治疗旨在有效控制危险因素,纠正生理和生化异常,保护肾脏,延缓肾功能减退速度。一旦进入ESRD,则需要肾替代治疗。


  1.一般治疗:

  适度休息,避免过度劳累;合理饮食,控制蛋白质和脂肪摄入,显著水肿和严重高血压时限制水、钠摄入;防治感染;避免使用可能损害肾脏的药物。


  2.对症治疗:

  控制血压,合理使用降压药;对水肿较重伴尿少者可配合使用利尿剂。


  3.药物治疗:

  (1)肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂:血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可降低蛋白尿、控制高血压、维持肾功能或延缓肾功能进展,重症患儿可同时加用吲哚美辛[22]。(2)免疫抑制剂:遗传性NS患儿大多对糖皮质激素和免疫抑制剂治疗均无反应,因此,国内外主张对于确诊的遗传性NS不予激素或免疫抑制剂治疗。但是,现在有证据显示免疫抑制剂,特别是环孢素,除了免疫作用外,还具有稳定足细胞的作用。Büscher等[23]报道41例遗传性SRNS患儿应用环孢素治疗后,2例完全缓解,5例部分缓解。2例患儿对环孢素治疗完全缓解的中位数时间分别为治疗2、2.5个月时。(3)辅酶Q10:COQ2、COQ6和ADCK4基因致病变异可导致辅酶Q10缺乏,应用辅酶Q10替代治疗可改变疾病进展[16]。徐可等[24]报道COQ2基因致病变异所致NS患儿应用辅酶Q10[30 mg/(kg·d)]治疗,3周后患儿水肿消退,7周后尿蛋白/肌酐(mg/mg)由22.87降至1.98。(4)半乳糖:对于遗传缺陷所致的FSGS,半乳糖是一种非免疫治疗选择,可减少蛋白尿。Trachtman等[25]评估了用TNF-α抑制抗体阿达木单抗和半乳糖治疗FSGS,7例中有2例在应用半乳糖后蛋白尿减少了50%。(5)白蛋白:对严重的先天性和婴儿型NS,推荐定期输注白蛋白以减轻水肿、增加尿量和改善营养,但这需要有足够的肾功能,否则液体超负荷可能会导致心力衰竭或肺水肿[26]。(6)其他:实验研究表明激活钙敏感受体可增强足细胞的稳定性[27]。维生素B12治疗可能改善CUBN致病变异相关的蛋白尿[28]。


  4.手术治疗:

  (1)肾切除术:肾切除已被用作减少或阻止蛋白尿的治疗选择,但这仅用于个别严重病例。双侧肾切除虽然可以完全阻止蛋白尿,使机体蛋白质和脂质恢复正常,但也不可避免地需要腹膜透析等肾替代治疗。Kovacevic等[29]报道了5例CNS患儿在服用卡托普利和吲哚美辛的同时行单侧肾切除,术后6~12个月,患儿血清白蛋白从11 g/L增至18~22 g/L,白蛋白输注减少。(2)肾移植:遗传性SRNS进展为ESRD的风险高,许多患者需要行肾移植。遗传性SRNS患者肾移植后NS复发风险低,移植肾5年存活率>80%,移植后患儿5年生存率>90%。但也有报道NPHS1、NPHS2、ACTN4和WT1基因致病变异所致的遗传性SRNS患者在肾移植后出现了蛋白尿复发。NS复发的机制还不明确,最常见的解释是由于抗体的生成和药物不良反应。复发病例应用环磷酰胺、环孢素、利妥昔单抗和血浆置换治疗常可获得缓解[30]。


  遗传性SRNS是指单基因致病变异所致的直接相关的SRNS,其临床表型既可表现为非综合征型SRNS,也可表现为综合征型SRNS;最常见的肾脏病理为FSGS。特定的基因panel分析是遗传性SRNS基因检测最具成本效益的方法。遗传性SRNS患儿可选用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、免疫抑制剂(特别是环孢素)、辅酶Q10、半乳糖和白蛋白进行初始治疗;对病情严重或进展至ESRD的患儿行肾脏切除术或肾移植术。


参考文献(略)

文章来源于公众号:中华儿科杂志


    2019/9/18 16:10:56     访问数:355
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