ESC2019|ACS胆固醇管理,既需要强度,也需要速度

  降低LDL-C水平可有效降低已确诊的ASCVD患者的不良事件风险。百年胆固醇学说的重要立论依据,便是ASCVD患者临床益处与LDL-C降幅成正比,即所谓「没有胆固醇,就没有动脉粥样硬化」。


  既往有研究显示,急性冠状动脉综合征(ACS)患者早期给予他汀治疗,其获益比稳定型冠状动脉疾病更为明显。但在开始他汀类药物治疗后,LDL-C减少需要2周,所以尽管用高剂量他汀类药物或联合使用非他汀类药物,许多ACS患者仍无法充分降低LDL-C水平,致使存在大量残留风险。对于ACS胆固醇管理而言,提高LDL-C降低的强度的同时,加快其达标速度,是否带来临床获益,这是新时代胆固醇管理亟须回答的问题。


  以PCSK9抑制剂为代表一类新的降脂药物,可导致LDL-C水平的快速、大幅度降低。虽然已经在没有ASCVD或稳定性缺血性心脏病的患者群体中,证实了PCSK9抑制剂降低LDL-C的有效性及安全性。但在急性ACS患者中,尚未有专门的研究证实快速降低和达到LDL-C目标值,是否有助于改善患者早期(30d内)事件与复发风险。


  EVOPACS研究,是一项旨在评价PCSK9抑制剂依洛尤单抗(evolocumab)在ACS患者中安全性及有效性的随机、双盲、安慰剂对照试验。研究自2018年1月23日正式开始,并在2019年8月7日完成308名患者入组(其中2例死亡,1例脱落),最终完成8周随访者293例(95.1%)。今日在巴黎召开的ESC2019中,瑞士伯尔尼大学医院的Konstantinos Koskinas作为首席研究员发布了EVOPACS研究初步结果。


  EVOPACS研究对象为>18岁、因ACS住院治疗的患者,其胆固醇水平如下:

 

  入组前4W接受大剂量他汀治疗,LDL-C≥70mg / dL(≥1.8mmol/ L)或非HDL-C≥100mg/ dL(≥2.6mmol/)的患者;


  入组前4W接受小剂量-中等剂量他汀治疗,LDL-C≥90mg/ dL(≥2.3mmol/ L)或非HDL-C≥120mg/ dL的患者;


  入组前4W患者未接受他汀治疗或间断使用他汀治疗,LDL-C≥125mg/ dL(≥3.2mmol/ L)或非HDL-C≥155mg/ dL(≥4.0mmol/)。


  随机化完成以后,试验组接受依洛尤单抗420mg每月一次皮下注射、对照组为安慰剂。研究主要终点为入组8周后,意向性治疗(ITT)人群中LDL-C的百分比变化;次要研究终点为不良事件和严重不良事件的患者人数。


  据研究者报告,EVOPACS研究中,两种患者的基线LDL-C分别为139mg/dL(3.61mmol/L)、132mg/dL(3.42mmol/L)。ITT分析显示,8个月时治疗组和安慰剂组的LDL-C分别为31mg/dL和80mg/dL,降幅分别为77.1%和35.4%。


  试验组的主要终点(LDL-C的百分比变化)显著高于于对照组(77.1% vs 35.4%)。试验组LDL-C<70mg/dL的占95.7%,LDL-C<70mg/dL的占90.1%,显著高于对照组。试验组与对照组相比,二者不良反应和严重不良事件的患者人数及比例均未达到统计学差异。


点评

  PCSK9抑制剂,是近年来胆固醇管理领域最耀眼的新星,开启了降脂治疗的新时代。作为首个专门针对ACS的单克隆抗体研究,EVOPACS研究显示,使用依洛尤单抗8周,使得90.1%的人群胆固醇降低至55 mg/dL以下,两组患者安全性无统计学差异。同样的,次要观察重点中,一些严重指标,包括hs-CRP、血小板反应性等也无统计学差异。这一结果再次提示,降胆固醇药物的临床获益,应该主要还是源自于LDL-C水平的降低。


  EVOPACS研究的出炉的同时,ESC也发布了最新的血脂管理指南,结合二者内容,有以下信息,可供我们借鉴:


  对于ACS患者,治疗LDL-C升高的目标是降低心血管疾病死亡、心肌梗死(MI)、脑卒中和复发性缺血事件的发生率。对于包括ACS患者在内的所有ASCV患者,降低LDL-C可预防此类事件。风险降低程度与基线风险以及LDL降低程度(变化的百分比以及绝对水平)相关。


  PROVE IT-TIMI 22试验、MIRACL试验、MIRACL试验、IMPROVE-IT试验、IDEAL试验等基本奠定了强化胆固醇管理在改善ACS临床获益之间的关系。EVOPACS研究的发布,使得降脂幅度与心血管获益之间的关系,再一次得到印证。

  有血脂管理专家认为,应根据IMPROVE-IT试验的结果,将LDL-C降至约50mg/dL(1.29mmol/L)作为ACS的目标值,考虑到成本或不便性,一些患者和医生可能会倾向于采用更高的LDL-C阈值,如70mg/dL(1.8mmol/L)。但在最新的指南重新界定比以往更低的目标值,即55mg/dL(1.4mmol/L)。鉴于ACS患者的基线风险极高,即便将LDL-C降低到70mg/dL(1.8mmol/L)以下,我们也需要使用大剂量他汀或至少2种降LDL-C药物的联合,这种药物剂量翻倍带来的副作用或停药率增加,会抵消一部分降脂治疗的获益。


  对ACS的患者而言,他汀类药物治疗后,LDL-C减少需要2周,以在PROVE IT-TIMI 22和MIRACL试验为例,其早期他汀类治疗的获益在1-4个月时才开始显现,但A-Z试验的Z期未能重现这一结果。这提示,许多ACS患者的残余风险,与LDL-C水平降低幅度和速度之间,存在一定关联。


  PCSK9抑制剂的出现,使得降脂治疗从未如此简单高效,也减少了既往药物剂量加倍或联合使用所致依从性差的难题。这种高效不仅体现在LDL-C降低幅度,更体现在降脂速度的快速高效。EVOPACS研究首次证实了ACS胆固醇管理,既需要强度,也需要速度。高胆固醇血症不仅是ASCVD的病因,也可能是诱因。同样的,高胆固醇血症不仅要视为慢性病长期管理,也应视为ACS的帮凶,快速紧急处理。


  鉴于PCSK9抑制剂的性价比,以及与之相关研究正多方位开展。但与ACC/AHA2018年血脂指南相比,本年度ESC血脂管理指南,重新界定了更为积极的目标值(1.4mmol/L),已经达到了葛院士强调的新生儿水平,且对于PCSK9抑制剂的推荐级别,较ACC指南明显提升:对于二级预防而言,在他汀和依折麦布基础上,若LDL-C未达标,可直接使用PCSK9抑制剂(I类推荐,A类证据),对于ACS患者而言,4-6周血脂未达标,PCSK9抑制剂仍然是I类推荐。今日EVOPACS研究及最新血脂指南的发表,改变了我们对血脂管理的认识,深入和细化了极高危ASCVD患者的管理理念。


  既往我们只能追求降脂强度,现阶段还有望对ACS等极高危患者实现降脂速度的提升,进而进一步改善预后。而对于稳定冠心病患者而言,长期管理才是王道,速度可能并非最重要的影响因素。未来,类似这种有张有驰的个体化的治疗,是临床研究不断推动的终极目标。PCSK9抑制剂系列研究的出现,进一步夯实了百年胆固醇学说。作为极高危ASCVD患者胆固醇管理的重要工具,这些强效的新型药物,可能会在将来,进一步刷新我们对胆固醇的认识。


文章来源于微信公众号:孔较瘦


    2019/9/13 6:48:10     访问数:259
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