原发性长QT 综合征3 型药物治疗的进展

作者:王程瑜[1] 吴林[1] 
单位:北京大学第一医院[1]

  原发性长QT综合征是最常见的遗传性心律失常,常见于青少年,是引起心律失常性心脏性猝死,特别是青少年心脏性猝死的重要原因之一。一般不合并心脏结构性异常,正确的治疗可能给患者带来长期的无症状期甚至正常的寿命。由于QT间期受雌激素水平的影响,男性常青春期前发病,成年后可能有一定程度的缓解;女性则在青春发育期、月经期和生育期加重,更年期后一定程度缓解,了解其发生发展的特点对心律失常发作的预防和治疗都是重要的。


  目前报道的原发性长QT综合征基因型有22种,公认的长QT综合征类型有16种。长QT3型(LQT3)是由编码钠离子通道的基因SCN5A异常导致晚钠电流异常增大引起的长QT综合征(LQTS),心脏事件常发生在休息、睡眠等心率相对较慢时,与交感神经刺激的关系不密切,文献报告β受体阻滞剂,特别是美托洛尔治疗可能引起死亡[ ],ICD虽可降低心脏性猝死的风险,但不能预防恶性心律失常发生,且在儿童中应用难度大。SCN5A基因突变引起的钠通道失活异常可使晚钠电流(INa-L)增大2~4倍,引起LQT3,不经治疗的患者十年生存率不足50%。对LQT3表型的研究证明,触发激动及尖端扭转型室性心动过速可被INa-L抑制剂雷诺嗪(10 μmol/L)所逆转[ ]。随着对INa-L及其传统与新型抑制剂的认识与应用,使LQT3的治疗进入了一个新阶段。


1. β受体阻滞剂在治疗LQT3的应用


  β受体阻滞剂是治疗LQTS的一线药物,在以交感神经兴奋为QT延长及TdP(尖端扭转型室速)诱发因素的LQT类型(如LQT1)中疗效突出,长QT2部分有效,在LQT3患者应用β受体阻断剂造成的心率减慢,可增大INa-L幅度、APD(动作电位时程)及TDR(复极离散度),有可能促进EAD等触发激动。心得安治疗LQT3部分有效, 机制可能与其有抑制INa-L的作用有关,其他β受体阻滞剂无效。在临床应用中,β受体阻滞本身很大程度上通过抑制交感神经减少心律失常的触发而防止心律失常发作,由于不具离子通道特异性的作用,不能缩短甚至因为减慢心率而延长QT间期,对已经发生的室性心律失常无效,因此不应作为治疗LQT3的首选药物。


2. 钠通道阻滞剂在治疗LQT3的应用


  INa-L增大是LQT3型患者QT间期延长和恶性室性心律失常发生的基础。钠通道阻滞剂在LQT3患者属基因特异性及离子通道特异性的治疗,应予推荐。Ⅰb类抗心律失常药如利多卡因和美西律在治疗剂量可抑制INa、缩短QT间期且具有直接抗心律失常作用,对大多数LQT3疗效好,由于离子通道基因突变的不同,也有报告有些类型突变,如M1652R等,疗效不好。雷诺嗪和新型选择性INa-L抑制剂(Ⅰd类药物)可能是治疗LQT3最有前途的药物。雷诺嗪为多离子通道阻滞剂,可抑制快速激活延迟整流钾电流(IKr),临床应用有局限。新型选择性INa-L抑制剂包括已在进行临床试验的药物eleclazine(GS-6615)和仅用于实验研究的GS-967和GS-808,基础研究表明这些化合物均可抑制ATX-Ⅱ引起的增大的INa- L,缩短APD和QT间期,降低复极离散度和室性心律失常的发生[ ]。这些药物对INa-L抑制作用与峰钠电流相比,选择性达50~300倍,因为低剂量下不明显抑制峰钠电流,对动作电位最大传导速度的影响小,目前认为是更为有效安全的治疗LQT3的药物。


  需要指出的是,由于内源性晚钠电流广泛存在,在正常人尽管幅度较低(为峰钠电流的千分之一,大约20-80pA),但在长QT综合征患者仍然可能起有重要的调节QT间期的作用,使用口服美西律或静脉利多卡因抑制这部分内源性晚钠电流,可以一定幅度的缩短QT间期,虽然在多数患者,如LQT1和多数LQT2及LQT8,虽不能完全逆转QT间期的延长,但随着QT缩短,可以减少甚至消除心律失常发作,起到β阻滞剂不具备的缩短QT间期的效应,临床应予注意,在LQT患者,特别是慢频率依赖性心律失常者应用的有效性评估。需要指出的是,美西律抑制晚钠电流需要进入细胞内起作用,起效慢,临床应仔细观察药物起效时间。


  可抑制INa-L的药物对LQT3和一些其他类型LQT患者有离子通道特异性的作用,缩短QT间期并具有直接的抗心律失常作用,应予推荐。在选择性INa-L抑制剂应用充分有效后,ICD治疗的必要性及其疗效还需进一步研究。


参考文献:略


    2019/9/4 11:05:25     访问数:403
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