抗凝相关肾病-抗凝治疗时不能忽视的问题

  抗凝药相关性肾病(anticoagulant-related nephropathy ARN)是近年发现的一种由过量使用华法林或其他抗凝药所致的急性肾损伤。是近年发现的一种常见但容易被忽视的抗凝药相关并发症。 是由Ryan等提出的概念,其定义为使用华法林或其他抗凝药物时INR大于3.0,出现无其他原因可解释的急性肾损伤(血清肌酐上升超过26.5μmol/L)称之为ARN。随着抗凝药物在临床上的规范应用,越来越多的患者接受了抗凝药物的治疗。在临床上ARN并非少见,本文结合一个抗凝相关肾病的典型病例就相关内容进行探讨。


【病例概要】


  患者,女性,78岁,因“恶心,纳差,乏力进行性加重一个月”为主诉来医院就诊。既往有高血压和慢性房颤病史。

 

  有多年服药史,目前服用药物如下:地高辛0.25毫克/天,氨氯地平5毫克/天,缬沙坦160毫克/天,呋塞米20毫克/天,阿托伐他汀20毫克/天,奥美拉唑20毫克/天。患者自述服用华法林多年,INR指标控制欠佳,一年前开始换用达比加群110毫克口服,一天两次。

 

【检查】


  入院后查体可以听到心率不规则,房颤心律。血压150/90 mmHg, 心率70次/分。血氧饱和度98%。实验室检查可见严重的肾损伤(血清尿素和肌酐水平均为237和6.8毫克/升),贫血(血红蛋白值10 g/dl),而血清白蛋白和钾水平均为3.8 GR/DL和5.9 Meq/L。凝血试验结果显示凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)值分别为26和150秒,国际标准化比率(INR)1.9。

 

  患者自述一个月前发现血尿,因此完善了腹部和膀胱CT镜检,未发现任何异常发现。肾功能在腹部CT扫描后几周内保持稳定。血清肌酐范围水平为1~1.1 mg/dL和肾小球滤过率为48~54mL/min/1.73m²。入院时可见肉眼血尿,镜下沉渣检查发现大量红细胞,包括几种畸形红细胞的血细胞,以及少数白细胞和颗粒管型。尿细胞学检查结果无特异性。24小时尿蛋白质排泄量低于每天1克(0.6~0.9)。其余的包括肝功能在内的实验室检查试验,抗核抗体,PANCA,CCA和C3,C4水平在正常范围内。患者没有临床或实验室证据表明有与肾小球肾炎有关的感染。经过血培养和经食道心脏超声也排除了感染性心内膜炎和骨髓炎。血清蛋白电泳、免疫固定与尿免疫电泳未显示单克隆性丙种球蛋白病。胸部X线、肾脏超声检查超声心动图检查未显示任何异常发现。


【诊疗经过】


  入院后停用达比加群,入院后9天凝血功能正常后进行肾活组织检查。光镜下可见肾小球发生硬化,肾小球轻度系膜基质扩张并伴有节段性轻度系膜细胞增生,此外可以见到少见的节段性毛细血管内膜增生灶。肾小球的毛细血管壁厚度正常,管腔内被许多红细胞阻塞(见图1)。另外可见急性肾小管管状扩张和上皮扁平化损伤观察和中度间质纤维化。间接免疫荧光法IgA颗粒沉积为3+,主要在肾小球系膜中发现,很少沿毛细血管壁分布。IgM显示相似分布的1+,而IgG阴性。C3补体组分呈3+,C1q为阴性。κ轻链为阴性,而λ轻链2+。最终病理诊断为IgA肾病。根据牛津评分分类为M1E1S0T1。红细胞管型的存在被认为是急性肾损伤的原因。

 

 

图1:通过红细胞管型阻塞肾小球毛细血管管腔

 

  患者入院后采取了保守治疗。尿量逐渐增加,从入院第一天的1000毫升,到住院第3天提高到2400毫升。患者肾功能逐渐改善出院,1年随访稳定(血清肌酐1.1 mg/dL,肾小球滤过率 48 mL/min/1.73m²)。

 

【讨论】


  ◆抗凝相关肾病的定义,发病率和诊断


  ARN指INR> 3.0,无明显病因的急性肾损伤,伴镜下或肉眼血尿。既往有关ARN的报道主要为华法林和醋硝香豆素;但最近研究报道新型口服抗凝药也可导致ARN。接受抗凝治疗的患者,肾内科医生一般不对其进行肾活检,导致ARN常被漏诊,其具体发生率尚不明确。ARN的形态学特点为:肾小球出血和红细胞管型致肾小管阻塞,导致急性和慢性肾小管损伤,主要鉴于远端肾小管。肾小球光镜、电镜、免疫荧光检查正常或轻度异常。

 

  ARN与慢性肾功能不全和死亡率增加。它是最初命名为华法林相关肾病,因为既往华法林是唯一的口服抗凝剂。然而,目前使用的术语是“抗凝相关肾病”,因为直接口服抗凝剂也与肾脏急性损伤发作有关。抗凝相关肾病在没有活检数据的情况下很难确定,因此真实发病率不易确定。肾科医生在进行抗凝治疗的患者进行肾活检时非常谨慎,由于肾活检导致出血并发症的风险增加。此外,接受口服抗凝剂的患者通常合并其他疾病,急性肾损伤的原因可能会被归因于其他疾病。对于口服抗凝药物的患者在以下任何一种情况下都需要高度怀疑ARN的可能:畸形或肉眼血尿红细胞;显微镜下血尿、可见畸形红细胞和红细胞管型。

 

  抗凝相关肾病的特征性表现包括光镜下的肾小管红细胞管型和电镜下观察到肾小球中的红细胞。如果缺乏增殖活跃的肾炎或其他炎症性改变导致的肾小球肾炎,上述的这些肾脏改变可以进一步证实ARN的诊断。


  ◆抗凝相关肾病的病理和临床表现


  由于过度抗凝导致肾小球出血伴肾功能损害,所有患者都有INR的水平过高和血清肌酐水平升高。活检标本显示急性肾小管损伤和肾小球出血,肾小球毛细血管管腔中有大量红细胞管型导致闭塞。然而,应该注意的是,所有的活检标本都有慢性肾损伤的其他证据,表现为轻度肾小球免疫复合物沉积和局灶节段性肾小球硬化。在慢性肾病的患者中,服用华法林导致出血并发症的危险性增加两倍以上。严重肾病患者服用小剂量华法林就可以使INR达标,服用华法林导致过高的INR水平与肾功能恶化有关。

 

  ARN缺乏特异性临床表现,目前报道多以血尿为首发症状。最初Brodsky等详细报道的9例由肾活检确诊的ARN患者,均出现血尿,随后血清肌酐升高。然而,Brodsky等随后报道血尿与ARN无关,近一半患者可不出现血尿,因此无血尿并不能排除ARN。部分患者的血尿可能是一过性的,由于红细胞管型可阻止肾小球继续出血或小管损伤出现在临床症状之前,使得出现急性肾损伤时未检测到血尿。在急性肾损伤动物模型中也能观察到无血尿的情况。肉眼血尿较镜下血尿少见。另一项研究发现血尿程度与INR的数值高低呈非线性正相关。急性肾损伤导致不同程度的蛋白尿均有报道,但研究只局限于有慢性肾脏病基础的患者。因此,抗凝药作用于非慢性肾病患者是否可引起大量蛋白尿尚不清楚。研究发现,急性肾损伤主要发生在华法林使用后的8周内,INR一般大于3。达比加群致急性肾损伤患者的INR往往可能在正常范围内。ARN伤行超声等形态学检查一般无特殊表现。ARN的其他临床表现取决于急性肾损伤的严重程度。重度急性肾损伤患者可以出现高血压、容量负荷及尿量减少。


  ◆抗凝相关肾病的检测及鉴别诊断


  对急性肾损伤高危风险、长期应用抗凝药治疗的患者,如果出现抗凝过度,而病因、临床特点及血清学检查又能排除其他原因所致急性肾脏损伤,诊断应考虑ARN。肾活检可明确ARN诊断,但鉴于INR升高时肾穿刺术后的出血风险大,ARN的诊断不宜依赖肾活检。因此,对于正在使用抗凝药的患者,当INR>3 且出现了无明显其他病因的急性肾脏损伤(血清肌酐升高>26.5μmol/L)时,可诊断为ARN。

 

  具体诊断流程如下:对于应用抗凝药的患者,近期INR>3、伴随急性肾脏损伤时, 行尿液检查、尿电解质分析及肾脏超声等初步检查。如有血尿(肉眼或镜下)、又排除其他原因的急性肾脏损伤,诊断主要考虑ARN。然而,对于无血尿的患者,如在抗凝期间出现无其他原因解释的急性肾脏损伤,也应该考虑ARN,并按ARN给予治疗。如伴随以下情况时需行肾活检:


  ①大多数抗凝相关肾病患者在INR恢复至治疗范围后,血清肌酐在几周内回落。 因此,对于凝血障碍已纠正在治疗范围内,但血清肌酐持续升高或维持高于基线水平的患者可以进行肾活检。


  ②对于INR控制至安全治疗范围后血尿持续或再现的患者,常提示患者可能有潜在的肾小球肾炎或异常的薄基底膜或厚基底膜肾病。为明确诊断,上述患者应该行肾活检,但为了减少出血风险,在肾活检前应先处理凝血障碍,这点很重要。如上所述,抗凝过度是否一定导致ARN尚不清楚。

 

  上述研究中INR一般大于3。但部分患者在发现急性肾脏损伤之前凝血障碍可能已经被纠正,这些患者INR检查结果往往在治疗范围内。另外,非华法林抗凝药的患者中,包括直接凝血酶抑制剂(达比加群)或Ⅹa因子抑制剂导致ARN患者的INR可能正常。病例报告显示,达比加群抗凝过度所致急性肾脏损伤的患者,有明显多部位出血及肾小管出血的组织学证据。因此,如果急性肾脏损伤明显是由凝血障碍引起的,那么诊断ARN是合理的。

 

  因肾活检出血风险大、无法在发病初期进行,所以鉴别诊断很重要。急性肾脏损伤的鉴别诊断范围很广,需详细回顾病史,排除低血压发作或造影剂引起的急性肾小管坏死;对治疗中的药物进行分析,排除药物相关性急性肾脏损伤;认真进行体格检查,注意观察是否有容量不足的体征。所有患者均需行泌尿系统B超检查以排除梗阻,行尿检及尿蛋白定量等实验室检查排除肾小球肾炎。对于血尿患者,尤其有变形红细胞及红细胞管型的,重点鉴别肾小球肾炎及血管炎。对于无血尿的患者,应排除肾前性和肾后性梗阻。容量不足或ACEI或ARB治疗所致的肾前性急性肾脏损伤,可通过病史(包括呕吐、腹泻、摄入量不足等)、治疗过程和补液试验排除。还需排除其他少见原因的急性肾脏损伤,比如高钙血症、急性磷酸盐肾病;大剂量应用非糖皮质激素抗炎药或对乙酰氨基酚;尿酸盐产生过多或短期摄入大量草酸盐的结晶导致的肾病;骨髓瘤管型肾病等。


  ◆抗凝相关肾病的治疗、预防和预后


  目前缺乏有效治疗手段,ARN的治疗主要是对症支持,包括将患者INR控制至治疗范围内及肾脏损伤的对症治疗。INR长时间升高将导致肾小球持续出血、破坏更多的肾小管。纠正凝血障碍可减轻肾小球出血所致急性和慢性肾损伤,有利于肾功能恢复。然而尚无证据表明快速纠正INR可减轻肾损伤。纠正华法林抗凝过度一般依靠INR的上升程度、过度抗凝的表现以及是否出现出血。增加肾小球静水压的药物,如非二氢吡啶类钙拮抗剂、β2受体阻滞剂等会增加ARN的风险,同时使用其他影响凝血系统的药物,如阿司匹林也会使发生ARN的风险加大。因此严格控制血压,同时减少抗凝药的应用是降低ARN发生风险的可行措施。考虑到长时间的肾损伤会导致不可逆性损害,目前缺乏有效治疗手段, ARN的最佳治疗方式就是早期监测和预防。对于所有应用抗凝药的患者均应严密监测凝血和肾功能指标。

 

  主要的预防就是及时恰当调整抗凝药剂量,避免过度抗凝,尤其对慢性肾病患者,因为这些患者容易发生ARN。不同患者对华法林的反应差异也很大。在达到相同治疗效果的情况下,不同个体的用药剂量可能相差很大。华法林的治疗剂量受多种因素影响,这就要求医师在应用华法林时需注重个体化用药及选择最优治疗方案。为避免达比加群临床不良反应,推荐使用包括估计肾小球滤过率和慢性肾病分期的肾脏风险分层。达比加群的建议用药剂量在慢性肾病1~3期患者为150mg,每日2次;在慢性肾病4期患者推荐75mg,每日2次;不推荐慢性肾病5期患者(eGRF<15ml/min·1.73m²)使用达比加群。

 

  大部分ARN患者在凝血障碍纠正后,血清肌酐在几周内稳定或改善。然而,一些患者肾功能可能恢复不明显或无法恢复。Brodsky等回顾分析了4006例INR>3的患者,结果表明ARN患者的1年存活率(68.9%)及5年存活率(58%)明显低于非ARN患者1年存活率(81.1%)及5年存活率(73%);死亡风险最高出现在INR>3后的前几周内。因此临床工作中重点是预防患者出现ARN。


【总结】


  ARN是一种常见但被低估了的抗凝药相关并发症,是一种由过量使用华法林或其他抗凝药所致的急性肾脏损伤,增加肾损伤发病率和全因病死率。主要病因是由华法林或其他抗凝药过量所致的中度或重度凝血障碍。目前对其发病机制、预防和有效治疗方法尚不明确。在抗凝治疗期间应密切监测INR及血清肌酐值,一旦出现抗凝过量或肾功能异常,应尽早处理,预防ARN的发生。认识ARN的危险性,对临床正确使用华法林等抗凝药、降低病死率有重要意义。

 

参考文献(略)


  文章来源:哈特瑞姆心脏之声


    2019/8/9 20:34:48     访问数:260
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