比伐芦定在PCI术中的临床应用

作者:陆兆华[1] 
单位:广西梧州市人民医院[1]

  PCI即经皮冠状动脉介入治疗,是指采用经皮穿刺,送入球囊导管或其他相关器械,在心导管技术的支撑下,解除狭窄或阻塞的冠状动脉,重建冠状动脉血流,拯救濒死心肌的一种技术,当下其已成为处理冠状动脉狭窄或闭塞性疾病的重要措施之一。但是PCI治疗并不是绝对安全的,围术期常见并发症有心肌梗死、出血与死亡等,其中PCI患者大出血可以使其死亡率增加5倍以上,是造成患者30天与1年病死率增加的主要危险因素。一直以来,肝素是PCI治疗中唯一的抗凝药物,故而被公认为标准的抗凝药物。但是最近几年中有多中心试验研究表明,PCI治疗期间,使用比伐芦定,其能比肝素更明显的降低主要出血事件发生的风险,且其抗凝作用相对安全可靠。故而,探讨PCI围术期有效的抗凝方法,是PCI治疗成功的关键一环。根据相关文献资料,现对比伐芦定在PCI中的应用情况作简单综述分析。


1、比伐芦定


  经人工合成的比伐芦定是由20个氨基酸构成多肽,其有效抗凝成分是水蛭素衍生物,水蛭素是一种主要从吸血水蛭唾液内提取的天然抗凝剂,其效能处于较高层面上,比伐芦定能直接和处于自由流动状态下的凝血酶的催化活性位点与阴离子相结合,进而发挥抑制作用。但是该种结合方式缺乏稳定性,在停药一段时间后,凝血酶对其内部Arg3-Pro4之间的肽键活性结合位点产生裂解作用,促使其丧失生物活性。故而,比伐芦定具有起效快速、可逆性以及作用时间短暂等特征。


  比伐芦定有一个可以预见性的抗凝效果,患者用药后,通过检测机体的凝血功能,比如凝血酶原时间(PT)、活化凝血时间(ACT)等指标,能较客观的判断其抗凝效果。比伐芦定的用药方式为静脉给药,2min就能抵达血浆峰值水平,本药品的药代动力学与药效学之间存在明显的线性关系,(12.3±1.7)μg/ml被定义为有效血药浓度。比伐芦定的首次测试发生在支架时代前期,属于一项多中心研究,研究对象为择期进行PCI的291例患者,样本对象被分为5组,每组均静推0.15~0.55㎎/㎏,后续阶段静滴0.6~2.2㎎/(㎏·d),持续进行4h,比伐芦定在用药剂量上存在差异,结果表明,术后24h中,前三组低剂量用药者血管突然闭塞发生率为11.3%,而其余两组较大剂量者发生率为3.9%。伴随用药剂量的增加,术后不良事件的发生率有持续降低的趋势,这提示药效学效应与剂量之间存在线性关系。有学者在大量的实践及研究中发现,单次静推比伐芦定0.50~1.05㎎/㎏,其药代动力学呈现出线性动力学特征,其在以上剂量范畴中,机体血药浓度基本无改变,这和国外文献报道的结果大体一致。肾脏是比伐芦定的主要排泄脏器,排泄率混入肾功能好坏相关,而和用药剂量、种族与性别无相关性。肾功能无异常者,药物清除半衰期为25min。


 2、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)


  PCI是当下临床治疗心肌梗死(ST段抬高型、非ST段抬高型)、药物难以治疗的稳定型心绞痛患者的常用手段之一,其能开通闭塞冠脉、恢复血供。但急诊PCI发生缺血与出血的风险较大,而老年冠心病患者是接受本治疗方案的主要群体,故而发生以上不良情况的概率更大。Lopes等在ACUITY研究中指出,伴随年龄的增长,出血的风险有不断增加的趋势,年龄<55岁、55~64岁、65~74岁、≥75岁患者可能出血的风险依次对应3.4%、3.8%、4.7%、9.1%。叶莎等在研究中还指出,虽然PCI有益于开通心肌梗死(AMI)患者梗死的有关血管,但ST段抬高型AMI(STEMI)通常激发微栓子等碎屑,其均对远端血管栓塞的形成有促进作用,进而诱发无复流现象,进一步损伤AMI患者心肌的功能,且该种损伤常常是不可逆的。


2、比伐芦定用于急诊PCI


  2.1老年冠心病急诊PCI


  老年人是冠心病的高发群体,伴随PCI技术的发展与完善,介入治疗在老年冠心病中应用越来越广泛,但老年患者可能合并多种基础疾病、危险因素较多,故而用药时应遵照个体化原则,并严格观察药用疗效与安全性。Ndrepepa G等对3255例年龄>75岁接受急诊PCI治疗术后出血情况分析,15.4%患者在术后30d发生了出血事件,1年后死亡201例,出血患者死亡病例分别为61例、140例,各占12.3%、5.1%,和肝素相比较,比伐芦定能降低24%的出血风险,和肝素联合阿昔单抗相比较,其能降低33%的出血风险,Ndrepepa G等认为在老年AMI患者急诊PCI治疗期间,比伐芦定的抗凝作用在安全性、有效性方面占据优势。


  2.2冠心病合并糖尿病急诊PCI


  糖尿病是冠心病发生的独立危险因素之一,机体脂质代谢异常,血液内的脂质沉积在血管内皮,造成管腔狭窄,继而诱发急性心血管事件。很多冠心病合并糖尿病患者冠脉中病变分布较广且较严重,经急诊PCI治疗后支架中血栓与再梗死等时间发生率较高。所以,在该类患者急诊PCI围术期治疗期间,一方面要降低缺血的发生率,另一方面也要考虑出血的风险。国外ACUITY试验中,纳入了3852例ACS合并糖尿病AMI患者为研究对象,PCI术中的抗凝方案有比伐芦定、比伐芦定联合GPI(血小板糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂)或肝素联合GPI,术后30d内比伐芦定组患者出血事件的发生率为3.7%,较低于肝素联合GPI组的7.1%,不良临床事件的发生率依次为10.9%、13.8%,这提示比伐芦定用于冠心病合并糖尿病患者急诊PCI治疗中,能降低术后出血的概率,且不会提升缺血事件发生的风险。


  2.3冠心病合并肾功能不全患者急诊PCI


  比伐芦定在体内主要通过肾脏排泄,其次是经由细胞中蛋白水解酶裂解丧失生物活性,肾功能是影响体内药物维持剂量的主要因素,肾小球滤过率(GFR)在以上过程中发挥调节作用。在肾功能正常者中,比伐芦定的清除半衰期是25min,但针对合并中、重度肾功能不全的冠心病患者,其清除半衰期会显著延长,故而针对中、重度肾功能不全者,比伐芦定药物维持剂量应相应减少。GFR轻度异常(60~90ml/min)者可以使用常规剂量,中度异常者(30~59ml/min)可以减量20%,GFR<30ml/min的重度肾功能不全者需减量60%。一项Mate分析中指出,慢性肾功能不全是诱发PCI患者术后发生缺血及出血事件的危险因素之一,而若能使用比伐芦定,则能降低以上复合事件发生的风险,使该类病患从临床治疗中获益更多。


  总之,对于ACS患者而言,在PCI术中应用比伐芦定[一次性注射剂量0.75㎎/㎏,后续采用1.75㎎/(㎏·d)静滴维持到术后3~4h],可以将其作为普通肝素联合GPI的替代方案,是I类推荐。本次研究中,还阐述了比伐芦定在合并多种危险因素的冠心病患者急诊PCI治疗中,比伐芦定在减少术后大出血方面占据的优势,且能降低复合性缺血事件发生率。但针对冠心病合并糖尿病、肾功能不全者,本抗凝药物在使用过程中依然要持有谨慎的态度,安全性、有效性尚缺乏充分的证据,需更多大样本、多中心的临床试验研究提供更可靠的依据,以进一步优化PCI手术治疗效果。


    2019/8/9 15:34:48     访问数:261
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