老年人群阿司匹林心血管疾病一级预防作用的最新研究进展

作者:郑刚[1] 
单位:天津市第三中心医院分院[1]

  阿司匹林对老年人群心血管病一级预防的的目的是减少和避免急性血管事件的发生。其机制是动脉粥样硬化斑块破裂的瞬间,血小板聚集形成红色血栓,而阿司匹林能够阻止血小板黏结、预防血栓的形成阻[1]。年龄是冠状动脉粥样硬化心血管病(ASCVD)一个非常重要的危险因素,随着年龄的增大,各种心血管危险因素对血管内皮的受损逐渐加重,冠状动脉斑块形成也会越来越多的,斑块破裂的机会也会增多[2]。理应阿司匹林对老年人群的心血管病一级预防效果要好于中年或年轻人群。但是,有关老年人群使用阿司匹林进行一级预防的证据较少,早期阿司匹林一级预防试验入选的参试者多为年龄<70岁的非老年患者[3]。近年陆续开展了老年人群使用阿司匹林一级心血管病预防的临床试验,试验证据显示老年患者使用阿司匹林一级预防获益小于出血的风险[4]。本文对最新发表的有关老年阿司匹林一级预防的临床证据进行回顾和解读,对解答老年人群是否使用阿司匹林进行心血管病一级预防可能有一定的帮助。


1.最新的临床证据


  JPPP研究[4]入选14 464例年龄60~80岁具有高血压、血脂紊乱和糖尿病老年患者随机分为接受非盲法的阿司匹林治疗组或非阿司匹林治疗组。主要终点为复合终点(心血管死亡、非致命卒中和非致命心肌梗死);次要终点包括各终点事件,预计随访6.5年。心血管事件由多学科专家组进行盲法评估。结果显示,阿司匹林对致命和非致命卒中发生率没有显著影响(HR=0.927,P=0.509),阿司匹林没有显著降低缺血性脑卒中和暂时性脑缺血(TIA)发生率(HR=0.783,P=0.061)。与不服用阿司匹林相比,阿司匹林一级预防策略显著增加了颅外出血(需要输血)或住院治疗的发生率达46%(HR=1.46,P=0.078)。该研究提示,老年高危患者使用阿司匹林一级预防无显著获益,但增加了出血风险。


  ASPREE试验[5]入选了包括19 114例来自澳大利亚和美国年龄≥70岁的老年患者,随机分配接受100 mg/d的阿司匹林(n=9 525)或安慰剂(n=9 589)。中位随访4.7年发现,阿司匹林没有显著降低心血管病发生率(HR=0.95)。但阿司匹林使大出血发生率增加了38%(HR=1.38)。该研究提示,与安慰剂相比,低剂量阿司匹林作为老年人一级预防策略获益小于大出血风险。阿司匹林组死亡率显着高于安慰剂组,主要由阿司匹林组较高的癌症相关死亡率,以及大出血相关死亡率仅起很小的作用来解释[6]。


  Sugawara等[7]对JPPP事后亚组进行分析,探讨年龄≥75老年人每天使用低剂量阿司匹林是否可以降低心血管病危险。结果显示,年龄≥75老年人每天使用低剂量阿司匹林不能降低主要终点事件(包括心脏死亡、非致命卒中和非致命心肌梗死)危险(HR=0.95)和次要终点(HR=0.85)。低剂量阿司匹林可降低血高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<40 mg/ml老年患者主要终点事件(HR=0.44)。亚组分析显示,体质指数(BMI)高、糖尿病和吸烟可影响阿司匹林一级预防效果。与对照组相比,阿司匹林可使出血的危险增加96%(HR=1.96),使胃肠道出血危险增加3.5倍(HR=3.50)、脑出血增加2倍(HR=2.01)。该研究提示低剂量阿司匹林不能降低老年患者主要和次要终点发生,但可降低高危老年患者心血管事件危险,显著增加出血风险。


2.对最新的临床证据解读


  2.1 老年患者出血风险
  Oxford血管研究[8]基于牛津血管研究的数据库,纳入3 166例在第1次缺血性卒中、TIA或心肌梗死后使用抗血小板治疗的患者,其中50%的患者年龄≥75岁。这些患者的主要用药为阿司匹林,并且没有接受常规的质子泵抑制剂(PPI)处方。研究结果显示,患者的年均出血风险为3.36%,大出血风险为1.46%;非大出血的风险与年龄无关,但≥70岁高龄患者发生主要出血事件的风险急剧上升,年龄≥85岁的患者年度风险高达4.1%;与年龄<75岁者相比,≥75岁患者发生主要出血事件的风险比(HR)为3.10,死亡的HR为5.53;与年龄<75岁者相比,≥75岁患者发生重大上消化道出血事件的HR为4.13,该年龄组的致残或致命性消化道出血风险尤为明显(HR = 10.26);随访期间共有489例非致死性和208例致命性缺血性血管性事件,主要出血与缺血事件的比例随着年龄的增长急剧增加:年龄<75岁的患者中为0.20,75~84岁者为0.32,≥85岁者为0.46。该研究提示,对于≥85岁的患者,预计可归因于抗血小板治疗的主要出血风险与预计预防的缺血事件风险相似。在≥75岁的年龄组中,主要上消化道出血大多是致残或致命的,并且比复发性缺血性卒中更有可能致残和致命。


  2.2 老年患者动脉硬化斑块趋于
  高血压、高血脂、糖尿病、缺乏运动和吸烟等危险因素,致使冠状动脉内皮受损,引起动脉粥样硬化病变、斑块形成和冠状动脉管腔的狭窄。如果血管狭窄程度≥50%或者出现临床症状,即可诊断为ASCVD。动脉粥样硬化斑块破裂的一瞬间,血小板聚集形成红色血栓阻塞血流导致急性血管事件发生,如急性冠状动脉综合征(心肌梗死和不稳定性心绞痛)、脑梗死、TIA和急性下肢缺血,甚至导致死亡。一级预防是防止ASCVD(冠心病、脑血管病和下肢动脉疾病)的发生、发展及其随后发生的血管事件。老年患者长期接受心血管危险因素的管理,如:戒烟、严格控制血压、调脂和运动。加之年龄相关冠状动脉粥样硬化斑块钙化,斑块发生破裂的机会减少,阿司匹林抑制血小板聚集防止血栓形成机会减少。但是由于老年患者胃粘膜易损,阿司匹林造成出血的危险增加,最终出现阿司匹林获益被出血风险抵消或超过。


  2.3他汀类药治疗
  阿司匹林对心血管病预防机制为动脉粥样硬化斑块破裂一瞬间阿司匹林抑制血小板聚集、预防红色血栓形成,防止急性血管事件和血管性死亡的发生。只要存在斑块破裂(包括斑块侵蚀)和形成血栓的风险,阿司匹林就有急性血管事件的预防作用。但是任何一种治疗药物能使斑块稳定和斑块破裂的风险下降,就可以影响阿司匹林一级预防的效果。PREDICT 研究[9]结果发现,他汀类药物可使动脉粥样硬化斑块稳定,使斑块破裂瞬间的发生减少,从而减少阿司匹林一级预防作用。


  既往他汀类临床试验证据提示,他汀类药物使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平每降低1mmol/L,主要心血管事件风险降低25%(他汀 vs 安慰剂:HR=0.75)[10]。ASPREE试验中,服用他汀的参与者比例分别为34% [11]。由于他汀类药物使动脉粥样硬化斑块脂池变小、纤维帽变厚、斑块内炎症被抑制,他汀类药物使动脉粥样硬化斑块从不稳定变成稳定,使斑块破裂的一瞬间的发生减少。所以说,是他汀类药物使阿司匹林一级预防的作用减弱或消失。因此再一次强调,老年人群在心血管病一级预防方面,他汀类药物的重要性要大于阿司匹林。


  2.4 阿司匹林剂量
  阿司匹林抑制血栓素合成与其临床效果并不匹配,其原因或部分原因,可能是由于这些试验和临床实践中皆采用了通用剂量的阿司匹林,特别是高体重者也使用了低剂量阿司匹林。肥胖和高BMI会降低小剂量阿司匹林对环氧化酶-1(COX-1)的抑制作用,这可能是由于血小板活性增加或血小板更新加快所致,但是非常的瘦体质也会降低阿司匹林的全身生物学利用度。在胃肠道壁、血浆、红细胞和肝脏中,阿司匹林会被各种酶迅速去乙酰化,因此固定剂量阿司匹林进入体循环的比例依赖于这些组织的重量,这与瘦体质有关。鉴于阿司匹林能够乙酰化几种蛋白,比如白蛋白、血红蛋白和纤维蛋白,因此这些蛋白的数量也会影响阿司匹林的生物利用度。大约50%口服阿司匹林会到达门静脉循环产生抑制血小板的作用,全身生物利用度降低会限制巨核细胞和新生血小板(每天更新10-15%)中阿司匹林对COX-1的抑制作用。因此每天一次低剂量阿司匹林的全身生物利用度下降,特别是瘦体质患者,将会降低阿司匹林的临床疗效,特别是忘记服药。肥胖会提高血小板更新的速度,因此总体重将会影响阿司匹林的疗效。


  高剂量阿司匹林能够克服这个问题,不过对瘦体质患者这个剂量算超量了,因为高全身阿司匹林水平会降低内皮合成前列环素,或可能因为水杨酸水平增加所致。如果低剂量阿司匹林的疗效降低,高剂量阿司匹林的疗效增加,这种阿司匹林的体重-剂量交互能够解释:为什么低剂量阿司匹林仅能预防女性的卒中,高剂量阿司匹林仅能预防男性的卒中,尽管二者的BMI类似。所有阿司匹林预防血管事件的随机试验都是验乞了通用剂量阿司匹林(one-dose-fits-all)的疗效,只不过每个试验中阿司匹林剂量有差异。


  2.5阿司匹林抵抗
  阿司匹林一级预防作用的减弱可能与阿司匹林抵抗相关。Yassin等[12]检索100项与阿司匹林抵抗相关的研究,结果发现阿司匹林抵抗主要的发生机制包括:患者对阿司匹林依从性差、冠状动脉搭桥术后MRP-4诱导的阿司匹林消耗、与PPI相互作用,COX-1多态性、血小板COX-1调节相关血小板逆高反应性、对血栓和纤维蛋白元反应COX-1生成血小板能力增加。Wang等[13]入选了97例急性缺血性脑卒中患者,采用PCR焦磷酸测序测序技术对807C>T位点的GPIa基因多态性和-765G>C位点的COX-2基因多态性进行了基因分型。研究表明,在中国汉族女性中,807C>T位点上的GPIa基因多态性与阿司匹林抵抗相关,等位基因T的表达增加了阿司匹林抵抗的发生。-765G>C位点上COX-2基因多态性与阿司匹林抵抗的相关性不显著。


3.新证据对现实临床的影响


  3.1 如何选择从阿司匹林一级预防中获益的高危人群
  阿司匹林一级预防获益来源于动脉粥样硬化斑块破裂瞬间,阿司匹林对血小板聚集的抑制作用。什么样的人存在动脉粥样硬化斑块不稳定,斑块可能破裂?心肌梗死、脑梗患者在发病前都有相应的临床症状,很多ASCVD患者的首发表现就是心肌梗死、脑梗。很多存在多种危险因素的患者看似很健康,但是他们的心脑血管已经发生了明显的动脉粥样硬化病变,也许他们的动脉狭窄已经超过了50%或70%、甚至几近完全闭塞,只是目前尚未出现明显的临床症状而已。除非对患者都进行影像学检查,否则这些已经发生ASCVD的患者很有可能会被你视为一级预防的对象。这样的患者如果按最新阿司匹林一级预防证据不给予阿司匹林,这将置患者于心肌梗死、脑梗死的高度风险之中。


  此外,即便对患者接受了影像学检查,冠状动脉造影显示冠状动脉狭窄为51%、即可以诊断为冠心病,接受阿司匹林治疗为二级预防,证据是肯定的。但冠状动脉造影显示,冠状动脉狭窄为49%,这样的患者不能诊断为冠心病,接受阿司匹林治疗为阿司匹林一级预防,目前证据不支持。冠状动脉狭窄为49%和51%有本质性区别吗?既往研究显示,在发生动脉粥样硬化斑块破裂的患者中有50%患者冠状动脉狭窄<50%。此外,非阻塞性冠状动脉相关心肌梗死是在没有明显狭窄的动脉粥样斑块破裂或侵蚀所导致。对于这些患者,如果不及时予以抗血小板药物治疗,如何降低其心肌梗死和脑梗死的风险?


  3.2 既往使用阿司匹林一级预防患者是否停用阿司匹林
  Sundström等[14]调查了长期使用低剂量阿司匹林停药或间断是否会增加心血管事件的危险。该研究入选2005年~2009年年龄>40岁接受小剂量阿司匹林进行一级预防的601 527例参试者。平均随访3年发现,停药阿司匹林可使心血管事件发生危险增加37%(HR=1.37)。停阿司匹林者每年每74例患者发生一例心血管事件,在停阿司匹林很短的时间内发生心血管事件。该研究结果提示,长期使用阿司匹林患者,在无大手术或出血的情况下停用阿司匹林可使心血管事件的危险增加。该研究提示,虽有阿司匹林最新的一级预防证据,目前正在使用阿司匹林进行一级预防的患者在没有明确的出血风险和大的手术情况下不要贸然停用阿司匹林。


  3.3 调节阿司匹林剂量减少出血
  最新的阿司匹林一级预防试验证据提示,老年患者使用阿司匹林一级预防没有获益是因为出血的风险抵消。因此,为了使阿司匹林一级预防获益,临床可采用一些措施降低出血的风险,如合并使用PPI和降低阿司匹林的剂量。刘梅林等[15]研究显示,对于≥ 60 岁的老年人,服用阿司匹林 50 mg/d 及100 mg/d 均可明显抑制花生四烯酸诱导的血小板聚集率(AA-Ag),短期安全性较好,其中肠溶缓释剂型不良反应更低。研究显示,阿司匹林肠溶缓释片50 mg/d和100 mg/d,以及阿司匹林肠溶片100 mg/d,均能有效抑制AA-Ag,而且,平均治疗14天后,效果相似。


  3.4合并使用PPI
  Rosenberg等[16]通过使用PPI与安慰剂随机试验的荟萃分析数据,来评估常规PPI治疗可能在接受抗血小板治疗群体中的获益,结果显示,PPI的使用减少了74%的上消化道出血事件。为了防止患者在5年随访时出现1次主要上消化道出血事件,年龄<65岁患者的需治数(NNT)为80例,65~74岁的NNT为75例,75~84岁的NNT为23例,≥85岁的NNT为21例。这项研究中大约一半的出血事件是消化道出血,并且一半以上的致残或致命出血是消化道出血,而目前的指南建议对于出血风险高的长期抗血小板患者开具PPI,几乎所有≥75岁的人都应该被归类为高风险患者。目前在接受长期抗血小板治疗的患者中,PPI并没有没有得到充分利用,也许是因为在接受阿司匹林治疗的老年患者中,上消化道出血带来的后果被低估了。


  3.5 我国国情与西方国家不同
  最新的阿司匹林一级预防试验大多是在发达的西方国家进行,试验入选者危险因素较少,接受血压、血脂、血糖管理较好,特别是吸烟者少,参加运动和接受他汀类药物者较多。试验对象的动脉粥样硬化斑块均较稳定,斑块破裂机会较少,因此阿司匹林一级预防获益就少[17]。而我国具体情况是应该接受阿司匹林一级预防的心血管病高危患者没有进行阿司匹林一级预防,我国的心血管病高危患者伴发的高血压、高血脂、糖尿病较多,参加运动和使用他汀类药物治疗较少。我国大量高危患者动脉硬化斑块不稳定,存在斑块破裂危险显著高于西方国家的患者。我们目前所做到的是提高阿司匹林一级预防率,稳定动脉硬化斑块、准确预防斑块破裂引起的血管事件的发生。


小结 

 

   现有的老年人群使用阿司匹林进行一级预防心血管病试验证据显示,获益小于出血的危险,老年人群使用阿司匹林导致的出血大部分是致残和致命的。老年人群使用阿司匹林一级预防获益小于出血的原因可能与广泛使用他汀类药物、对高血压、高血脂进行了理想的控制、老年患者胃粘膜易损等相关。基于目前最新的临床证据,老年患者使用阿司匹林进行一级心血管病预防建议如下[18]: >70岁的老人,如果没有心脑血管病,不考虑使用阿司匹林;因为出血风险增加,获益不大。如果使用适当的治疗后,心血管风险仍较高(>1%/年),且出血风险没有增加,可以使用阿司匹林。已经开始服用阿司匹林者,没有证据支持在70岁时停用阿司匹林,除非出血风险增加。为了降低高危老年患者心血管病危险,在使用阿司匹林进行一级预防时可降低阿司匹林剂量,联合使用PPI。但最重要的是,老年患者在开始使用阿司匹林进行一级预防时,应详细评估心血管获益与出现风险[19]。

 

参考文献(略)


    2019/7/26 15:36:56     访问数:225
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏