MRKH综合征患者子宫移植后IVF‑ET 获临床妊娠并成功分娩(第二部分)

二、讨论

 

  对于子宫这一非生命支持所必需的器官移植一直不是器官移植的主流,但学界认可和理解患者的个体化需求,促使了我国第1例UTx成功并通过辅助生殖技术顺利妊娠、分娩。这项技术不仅仅是技术问题,还有很多移植手术难点、免疫排斥、母儿安全、人文、伦理等问题尚需探讨。经陕西省科学技术情报研究院查新(报告编号:ZX20190100003),从2000年至2019年1月22日全世界有11个国家共移植子宫34例,受者主要是MRKH综合征患者;在移植子宫内顺利妊娠分娩者只有6 个国家,共出生14 个新生儿,我国的此第1例是第14位。


  2000年,沙特阿拉伯成功实施了第1例人体UTx,但由于移植子宫静脉血栓形成,最终导致移植子宫坏死而被迫切除[3]。2014年,瑞典哥德堡大学Brännström等[4]报道了全球首例在“移植子宫”内妊娠的胎儿在瑞典剖宫产娩出。5 年后,我国第1 例在移植子宫内妊娠的胎儿在本院出生,本例患者为本院实施的第1例UTx患者。在此之前,本课题组在羊UTx的动物实验中积累了丰富的手术和免疫排斥方面的经验[5]。本例患者以卵巢静脉作为移植子宫的回流静脉,开创了特有的“西京术式”。原因是子宫的静脉回流主要靠卵巢静脉而非子宫静脉;且子宫静脉和子宫深静脉解剖位置深、不易分离,手术时间长、损伤大。而卵巢静脉的管径相对较粗,容易分离并能获得足够长的血管蒂,能够明显缩短供者的手术时间。本例UTx实施前,文献报道的供者子宫切除的手术时间均在11 h以上,而本例供者的子宫切除仅耗时6 h。其次,卵巢静脉的解剖结构相对固定,操作中对组织的损伤更小,安全性更高,从临床和伦理学角度看更符合有益于患者的原则。然而,这一术式的缺点是要切除供者的卵巢,造成供者的医源性提前绝经,术后需要HRT。而这些问题术前均与供受者及家属做好了充分沟通,详细告知了整个手术过程的风险及并发症,避免了造成术后生理和心理上的影响。作为本例的供者而言,其是尚未绝经的女性;同时作为受者的母亲,伟大的母爱使她义无反顾地自愿捐献出自己的子宫。


  移植子宫的存活是为了患者能够成功妊娠做准备的。但由于免疫排斥问题,在妊娠过程中受者也不可避免地要服用免疫抑制药。而免疫抑制药对母儿的安全问题是人们关注的焦点。本例患者在整个孕期服用的免疫抑制药为他克莫司、硫唑嘌呤和甲泼尼龙这3种。美国食品药品管理局(FDA)将药物分为A、B、C、D、X 5个妊娠期安全等级。


  (1)他克莫司在FDA妊娠期药物安全等级分类为C级。研究显示,他克莫司能够透过胎盘进入胎儿的血液循环,脐静脉中的浓度为母血浓度的(71±18)%[6]。本例患者分娩当日胎儿脐静脉血FK506 为7.5 μg/L,为母亲的90%(母亲FK506 为8.3 μg/L)。此外,文献报道,妊娠期胎儿他克莫司的暴露使早产、低出生体重儿的发生率显著增加,但暂未发现其增加畸形的风险,因此其在临床中使用较广泛[7]。本例患者在妊娠期间严格检测FK506,根据血药浓度精确地调整用药剂量,确保他克莫司的血药浓度在4~10 μg/L。患者的早产(孕33 周+6)可能与孕期服用他克莫司有一定的关系。

 

  (2)硫唑嘌呤被广泛用于器官移植术后,在FDA妊娠期药物安全等级分类为D级。在小鼠、大鼠及家兔的动物实验中,硫唑嘌呤有明确的致畸情况。在临床研究中,妊娠期使用硫唑嘌呤孕妇的子代有尿道下裂、多指症、房室间隔缺损等畸形的发生,且发生早产、低出生体重儿、小于胎龄儿的风险更高,并且对胎儿有骨髓抑制的风险,表现为出生后白细胞减少、血小板减少及贫血[8]。但也有研究表明,妊娠期使用硫唑嘌呤不会增加先天性畸形的发生率,仅会增加早产、胎儿生长受限的风险[9]。由此可见,妊娠期硫唑嘌呤的暴露是否会致畸尚存争议,临床使用中要权衡利弊。本例患者的胎儿在出生后检查未发现任何畸形,出生后3 d及3个月余的血常规结果均未出现骨髓抑制的表现。

 

  (3)甲泼尼龙属于糖皮质激素类免疫抑制药,在FDA妊娠期药物安全等级分类为C级。糖皮质激素是最早应用于器官移植术后的免疫抑制药,在胎盘中的代谢率很高,脐血中的浓度约为母体的10%。动物实验中,妊娠小鼠应用糖皮质激素子代有腭裂畸形;人群研究显示,妊娠期暴露糖皮质激素会增加子代唇腭裂的风险;但也有研究表明,妊娠期使用糖皮质激素不会增加胎儿先天性畸形的风险[10]。可见妊娠期糖皮质激素的使用是否有致畸风险也存在争议,在临床应用中需慎重。本例患者的胎儿随访至今尚未见任何畸形的发生。

 

  本课题组在选择免疫抑制药时参照了FDA关于器官移植后妇女妊娠期间免疫抑制药物安全性选择原则[11]及瑞典团队的用药经验[4]。由瑞典团队实施的UTx后活产的8例胎儿及本例胎儿均未发现明显的畸形,一定程度上也说明选用他克莫司胶囊+硫唑嘌呤片+甲泼尼龙片“三联”用药作为妊娠期免疫抑制用药是安全的。此外,接受肝移植或肾移植后妊娠的妇女中约有75% 顺利分娩活婴[12],其中约3%的移植后妊娠患者发现胎儿有明显的先天性畸形,而此发生率与正常妊娠妇女相似[13]。因此,大多数移植后妊娠妇女的妊娠结局是良好的。但是,目前在移植子宫中分娩的14例胎儿均为早产儿,可能与妊娠期使用这些免疫抑制药有关。


  本例受者妊娠期出现了3次免疫排斥反应(分别为胚胎移植后的28、79、92 d),在添加孕激素的同时加大口服免疫抑制药的剂量才得以缓解,但未采用静脉用药。同时发现他克莫司可以通过胎盘屏障到达胎儿体内,对子代的未来有何影响,还需长期观察。


  尽管UTx在手术技巧和移植免疫排斥方面取得了较丰富的经验和成果,但伦理学方面仍存在很多问题[14]。UTx属于非救命性的改善生活质量性的器官移植,术前需要充分考虑移植时机、手术风险、患者及其家属的知情选择权、受者利益和风险以及供者选择等伦理问题[15]。目前,UTx多数是活体UTx,由于自愿捐献并符合条件的捐献者很少,使UTx手术受到很多限制。2018年12月,Lancet 报道了世界上首例使用已故捐献者的子宫行UTx手术成功妊娠并分娩、新生儿健康发育,使用已故捐赠者的子宫则大大增加了受者获得治疗的机会,提供了更广泛的潜在捐献人群[16]。本例供者为受者的母亲,42岁,月经正常。切除其子宫及卵巢会造成医源性绝经,术后需长期HRT,从而可能增加血栓、骨质疏松、心脑血管疾病等的风险。而供受者从完善检查到通过伦理委员会的论证耗时近1年,在此期间对供者切除子宫卵巢手术的风险、受者UTx的情况、移植术后免疫抑制药的使用、移植子宫的妊娠问题及妊娠过程中免疫抑制药对母儿安全的影响等问题反复同供受者及其家属沟通,做到了充分知情了解。由此也可见伦理论证过程的复杂性。只有在对这些伦理问题进行了全面深刻的回答后,才得到了伦理委员会的审核批准,只允许且最多孕育2个胎儿。鉴于移植的子宫并非生命支持器官,在分娩后建议行移植子宫切除术,这样可避免继续服用免疫抑制药,不仅可以实现母乳喂养,在一定程度上也可以大大减轻患者的经济负担。本例患者因考虑再生育“二孩”,所以未切除移植的子宫。而保留移植的子宫需要继续服用免疫抑制药及无法母乳喂养等问题均已在术前与患者进行了充分沟通。


  国外文献报道,UTx患者成功妊娠,在妊娠期均经历了不同程度的免疫排斥反应,母亲妊娠晚期会出现妊娠并发症或合并症,如妊娠期高血压疾病、妊娠期胆汁淤积综合征、胎膜早破等,胎儿会出现胎儿生长受限、低出生体重儿、早产儿等[4,1718]。


  妊娠期使用免疫抑制药会对免疫细胞的数量和活力造成影响,尤其是母胎界面子宫螺旋动脉重塑方面[19]。子宫肌层中滋养细胞的侵入和螺旋动脉的转化若发生异常,移植子宫妊娠时母亲需承担一定的风险[20]。针对UTx患者妊娠后免疫抑制药对母亲、胎儿和移植子宫的不良影响也同供受者及其家属做了详细沟通。


  本课题组在处理受者妊娠过程的另一体会是,整个孕期均给予口服小剂量阿司匹林+地屈孕酮+维生素E,避免了孕期血栓及妊娠期高血压疾病的发生。2014年1项有关地屈孕酮在初产妇中使用的前瞻性队列研究表明,在妊娠16周前,给予地屈孕酮可明显降低妊娠期高血压疾病的发生率[21]。


  因为胎盘的形成和螺旋动脉的重塑发生在妊娠早期,于妊娠18~20周完成整个过程,而孕激素在这一过程中发挥着重要作用[22]。“使用孕激素预防或治疗妊娠疾病的扩展指南提案”[23]中建议,早期使用地屈孕酮并维持至妊娠37周可能获得预防子痫前期的最佳效果。子痫前期的发生可能与机体过氧化作用相关。维生素E具有抗氧化作用,可抑制氧化应激反应而保护血管内皮细胞,降低血液高凝状态,改善组织灌注,从而预防子痫前期的发生或减轻其严重程度[2425]。


  总而言之,UTx属于非救命性的改善生活质量性的器官移植,术前需要充分考虑供受者的筛查指征、移植时机、手术风险、患者及其家属的知情选择权、受者利益和风险以及供者选择等伦理问题。这些问题都还需要更多的临床病例的积累以进行更深入的研究,以期给子宫因素不孕患者带来更大的获益。

 

参考文献(略)

 

  文章来源:妇产科空间


    2019/7/14 17:14:06     访问数:152
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