MRKH综合征患者子宫移植后IVF‑ET 获临床妊娠并成功分娩(第一部分)

  这是中国首例子宫移植患者在子宫移植后通过辅助生殖技术顺利妊娠分娩的病例报告,值得报道及探讨。我们应该高度重视子宫移植的人文意义和伦理关切。


  尽管现在很多人出于多种原因的考虑,不愿意生育,但作为所有生物本能的生殖行为,依然是人类社会的主流。子宫的名称最早见著于《内经》,称为胞宫,为“奇恒之府”,说明了其不同于一般的脏腑。虽然现代医学已经认识到,子宫的作用就是为了孕育生命,作为妇产科医生,我们能深切感受子宫对于女性的重要意义,也能够理解无子宫的女性希望体会自己的后代在自己体内生长的过程。虽然器官移植早已成为治疗很多疾病的常态,相较于其他器官移植来说,子宫移植在技术上并非最复杂,但子宫移植还是有很多不同之处的。


  首先,子宫与目前广泛开展的肾、肝、心和肺等器官移植的最大不同之处就是,子宫不是生命支持所必需的器官,仅仅是为了满足患者在自己体内孕育胎儿的心理需求,但子宫移植后又与其他所有器官移植一样必须经历长期排异和抗排异的治疗,利弊关系是不一样的。第二,子宫移植的唯一目的就是孕育胎儿至其可以体外生存,而这一过程也需要伴随着大量抗排异药物的治疗,因此将在某种程度上置胎儿于危险的状态。第三,在完成孕育胚胎的任务之后,为避免长期抗排异对母体带来的不良影响,以及哺乳的需要,移植子宫应予以切除,因此子宫移植注定是短暂的、一过性的。


  出于这些问题,子宫移植一直不是器官移植的主流,在国际上报道的例数也很少,但学界还是认可和理解患者的个体化需求。作为医者,在实施这样的操作前,应充分认识到这样的医疗行为不仅仅是技术问题,更主要的是人文和伦理问题。因此,充分的伦理和人文沟通的重要性是远超过技术本身的。医疗行为必须真正是出于患者的真实需求。不仅要考虑接受子宫者的伦理知情,也要考虑供者的伦理知情,因为这毕竟是切除了一个在正常人身上的正常器官。在知情告知中,不仅要体现手术的风险,“试管婴儿”的风险,子宫移植的问题,也要体现在妊娠的过程当中抗排异药物的应用对胎儿的可能的潜在风险,以及分娩后移植子宫的地位和结局等一系列问题。如此,方能推动技术在合理、规范的道路上不断前行,为广大患者解除身心病痛,服务于人民。

 

  先天性子宫发育异常的发生率占育龄期妇女的2%~3%,其中MayerHauser(MRKH)综合征的发生率占0.4%~1.5%。MRKH综合征是一组具有正常核型(46,XX),性腺及第二性征发育正常,但先天性子宫和上2/3阴道发育不全的生殖器官畸形症候群[1]。MRKH综合征患者通常会选择领养或者代孕的方式拥有后代。然而,由于宗教、伦理和法律问题,她们并不能都如愿。我国禁止代孕,子宫移植(uterus transplantation,UTx)无疑可以帮助这些由于子宫因素不孕的妇女重新获得生育的权利。我国首例UTx成功并通过辅助生殖技术顺利妊娠、分娩,这不仅规避了目前国内禁止代孕的问题,也让患者亲身体会到了女性妊娠及分娩的过程。现将UTx受者妊娠及分娩的处理经过报道如下。

 

一、临床资料

 

  国内首例UTx受者,女,22岁(1992年12月出生),已婚,体质指数(BMI)18.6 kg/m2;(1)诊断为MRKH综合征;(2)具有良好的卵巢功能[雌二醇、FSH、抗苗勒管激素(AMH,为1.9 μg/L)和窦卵泡数检测结果均提示卵巢储备功能正常];(3)染色体核型为46,XX;(4)肝肾功能检查正常;(5)无感染性疾病[排除HIV、丙型肝炎病毒(HCV)、弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒等的感染];(6)心理健康;(7)ABO 血型和人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)与供者匹配。供者为患者的母亲,42岁,孕2产2,均为足月顺产。既往体健,移植术前月经规律。一般查体和辅助检查结果均未见明显异常。受者的配偶体健,精液常规和形态检查均正常,血常规、肝肾功能、泌尿系统及肝胆胰脾超声检查结果均正常,无传染性疾病,染色体核型为46,XY。从2014年提出伦理论证到2015年2月通过本院伦理委员会的批准[编号:XJLL(2014)0055]。


  临床治疗过程:


  (1)阴道成型术:受者于2015年4月行腹腔镜生物膜代人工阴道成形术。


  (2)体外受精(in vitro fertilization,IVF):为了避免受者服用免疫抑制药对卵巢的损害,故在UTx术前先行IVF,待UTx成功并功能稳定后行冻融胚胎移植。严格按照国家辅助生殖技术的相关规定,对受者及其丈夫进行检查并建立完整病历。连续3个月监测受者卵巢周期的情况,采用短方案进行控制性超促排卵。在早卵泡期开始予促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa第2天启动促性腺激素(Gn;珠海丽珠制药有限公司产品)225 U/d,促排卵,使用Gn 13 d,当至少2 个主导卵泡直径≥ 18 mm时,皮下注射重组hCG(瑞士默克雪兰诺公司产品)250 μg进行触发(trigger),触发后36 h,经人工阴道行取卵术,共获卵22个,最终形成14个可利用胚胎,予以玻璃化冷冻。


  (3)UTx:2015 年11 月20 日受者接受UTx 手术,具体的手术方式(包括供者的手术及受者的手术)、手术时间、术中术后的处理,本课题组前期发表的论文[2]做了详细报道,整个UTx手术历时14 h。


  此次UTx手术与其他国家UTx手术的不同点在于:选择供者的卵巢静脉代子宫静脉与受者的髂外静脉相吻合,供者的子宫动脉与受者的髂内动脉相吻合。UTx术后采用“三联”免疫抑制药(他克莫司+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙)抗排异方案治疗。移植术后40 d患者第1次月经来潮。此后连续监测月经情况,月经周期为27~32 d。术后连续1年随访,结果均显示移植子宫存活良好[2]。


  (4)冻融胚胎移植:2017年5月开始准备行冻融胚胎移植。首先将免疫抑制药调整为他克莫司胶囊(日本Astellas公司产品)、硫唑嘌呤片(北京嘉林药业有限公司产品)和甲泼尼龙片(美国辉瑞公司产品)“三联”用药,随后调整他克莫司的剂量,将他克莫司血药浓度控制在4~10 μg/L。2017年8月15日拟行预移植,因人工阴道顶端与受者阴道的吻合处形成狭窄环,无法暴露子宫颈而放弃预移植。8 d后行阴道顶端狭窄环切开术,术后2周检查,阴道顶端再次形成梭形狭窄环,仅容一小指勉强通过。狭窄环和移植子宫的子宫颈外口间有一约2 cm长的空间。这一解剖结构的改变给后续的胚胎移植带来很大的困难。但是,对于移植的子宫在盆腔内支撑薄弱,无疑起到了防止妊娠后子宫脱垂的作用。


  2017年10月12日行第1次冻融胚胎移植。采用自然周期,超声监测子宫内膜厚度、子宫动脉血流及卵泡发育情况,监测性激素水平的变化,优势卵泡自然排出后第3天,行冻融胚胎移植。予静脉辅助麻醉,腹部超声监测,使用腹部超声探头用力推压悬吊于盆腔的子宫,使子宫颈外口尽量接近阴道连接处的狭窄环,将2个冻融胚胎植入宫腔,胚胎移植后常规予口服地屈孕酮20 mg/d(荷兰雅培公司产品)和阴道放置黄体酮胶囊(法国Besins公司产品)200 mg/次、3次/d,进行黄体支持。移植后第14天诊断为生化妊娠(仅血hCG阳性,B超检查示宫腔内未见妊娠囊)。之后又尝试了3次冻融胚胎移植,受者均未妊娠。


  2018年6月13日行第5次冻融胚胎移植。子宫内膜准备方案:GnRH雌二醇地屈孕酮片、黄体酮阴道缓释凝胶和黄体酮注射液用量不变。移植后12 d检测血hCG为598.4 U/L。移植后28 d阴道B超提示:宫内孕,双孕囊,均可见胚芽及心管搏动,诊断为临床妊娠。此时出现阴道褐色分泌物,无腹痛,将黄体酮注射液改为60 mg/d,用药5 d后症状消失。胚胎移植后50 d,超声检查提示:宫内孕,一胚胎存活,另一胚胎停止发育。从移植胚胎后60 d逐步减药,到移植70 d仅保留地屈孕酮+维生素E+阿司匹林+3种免疫抑制药。此后,在胚胎移植后79 d和92 d患者再次出现阴道流血,量同月经量,色鲜红,超声检查显示宫腔积血(大小分别为4.8 cm×2.5 cm和5.3 cm×4.0 cm);根据超声检查、凝血指标和免疫排斥相关指标检查的结果,考虑为急性免疫排斥反应,再次添加黄体酮注射液、用量增加至80 mg/d,部分免疫抑制药的剂量在原有基础上增加了2~4倍。大剂量用药1 d后,阴道流血停止;治疗1周后复查B超,宫腔积血较前明显减少,母胎情况稳定。


  (5)受者孕期的管理:①受者每天监测血压、脉搏,2~4周检查血尿常规、肝肾功能、凝血全套、外周血淋巴细胞亚群、免疫球蛋白系列、他克莫司的全血药浓度(FK506)、超声监测等;②对胎儿的检测从孕12周开始:无创产前基因检测(noninvasive prenatal testing,NIPT),定期超声监测胎儿的生长发育,四维超声检查等。

 

  受者孕30周开始每天胎心监护,于2019年1月20日(孕33周+6)胎心监护提示有规律宫缩,决定立即行剖宫产术终止妊娠,同时保留移植的子宫。于2019年1月20日18时19分剖宫产臀位娩出一男婴,新生儿出生体重2 000 g,身长48 cm,Apgar评分1分钟10分钟均10分。因“早产儿、高危儿、珍贵儿”转入新生儿科治疗。剖宫产术同时采集了受者静脉血和胎儿脐静脉血检测FK506,结果显示,受者FK506为8.3μg/L,胎儿FK506为7.5μg/L。出生第3天(1月23日),新生儿血常规结果:白细胞计数(WBC)6.59×109/L,红细胞计数(RBC)5.31×1012 /L,血红蛋白含量(Hb)191 g/L,血小板计数(PLT)4.27×109/L;出生后3个月余(4月29日)血常规结果:WBC 7.50×109/L,RBC 3.53×1012/L,Hb98 g/L,PLT 193×109/L。由于受者考虑再生育“二孩”,故移植的子宫未在剖宫产术时一并切除。产妇术后5 d出院。术后30 d月经来潮,术后42 d超声检查子宫大小等恢复正常。


  未完待续……


参考文献(略)

 

  文章来源: 妇产科空间 


    2019/7/14 17:02:19     访问数:112
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