内向整流钾通道激动剂zacopride对慢性心衰兔模型触发性心律失常的抑制作用

作者:林媛媛[1] 
单位:山西白求恩医院[1]

一、慢性心衰发生恶性心律失常的机制多为触发活动


  触发活动是临床上引起心律失常的重要机制之一,心房、心室、希氏束-普肯耶组织在动作电位后产生除极活动,称为后除极,若后除极的振幅增高并达到阈值,便可引起触发活动,并触发快速性心律失常。后除极可分为EADs和DADs两类,DADs是心衰心肌常见的一种异常电活动,特别是恶性心律失常的重要发病机制之一。促进DADs发生的因素有三个:一是肌浆网自发的Ca2+释放,二是INa/Ca交换活性加强,后钙瞬变引发较强的INa/Ca,三是IK1被抑制,膜电导降低,内向的 INa/Ca引发膜电位较强的去极化。如能适当激动IK1以恢复降低的膜电导,理论上将有助于消除延迟后除极。


二、IK1表达降低是慢性心衰心肌细胞发生心律失常的重要电生理机制,激动IK1成为抗心律失常新策略


  许多研究也证实,不同种属动物,如大鼠、兔、等的心力衰竭心脏大多显示出IK1下调。IK1的减弱是心衰时心律失常发生的重要机制。


  心衰时心律失常的发生与IK1下调有关,那么激动心肌细胞IK1则可能减少心衰并发症心律失常的发生。同样在离子通道构成和动作电位形态上更接近于人的兔心室肌细胞,zacopride同样对Ito、ICa-L、INa、INa/Ca等影响动作电位的主要离子流均无显著影响,同时观察到激动IK1对兔缺血性心律失常有一定的抑制作用。因此,设想在心衰兔心律失常模型中适当激动IK1可以对抗心衰后触发性心律失常。首先,采用主动脉瓣关闭不全联合主动脉缩窄法致压力超负荷型心衰模型。在此基础上,分别通过哇巴因、异丙肾上腺素诱发在体和离体灌流心脏发生室性心律失常以及单个心室肌细胞发生延迟后除极,观察zacopride对室性心律失常以及延迟后除极的作用。通过腺病毒转染显性负向基因(Kir2.1 DN、Kir2.2 DN),使培养的兔心室肌细胞IK1表达减少,在此基础上观察zacopride对APD变化以及DADs发生率的影响,以明确IK1是zacopride发挥其抗心律失常作用的靶点。


三、小结


  目前抗心律失常药物的致心律失常作用或是负性肌力作用限制了其在心脏功能受损患者中的临床应用。即使目前植入式除颤器(ICD)在临床中的成功应用以及基因、干细胞治疗有一定的应用前景,但是抗心律失常药物仍然是目前治疗心衰的主要手段。因此对心脏离子通道的进一步研究同时靶向筛选新途径将成为未来药物发展的新前景。IK1作为一个潜在的心衰治疗靶点,目前研究较少。通过适当激动IK1以恢复降低的膜电导,增加膜的电稳定性;适度增强IK1可使静息电位增大,降低细胞的兴奋性,这对消除任何因素引发的异常自律活动都是有益的;适当缩短动作电位时程,有助于防止触发性心律失常。这将为临床治疗心力衰竭并发的心律失常、降低心衰患者死亡率提供全新的思路和实验证据,具有重要学术价值和潜在的临床意义。


    2019/7/12 20:29:57     访问数:125
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏