延缓糖尿病肾病(DKD)进展的重大进展:关注SGLT2抑制剂

  糖尿病(DM)是终末期肾病最常见的原因,预计到2030年其发病率和患病率将增加一倍。1在过去30年中,对继发于DM的白蛋白尿肾病进行了大量的研究。2,3今天,人们已经清楚地认识到,与白蛋白尿(白蛋白排泄率(AER)> 300 mg/d)相关的DKD,可通过使用肾素-血管紧张素系统(RAS)阻滞剂来延缓。4-6自2001年这一发现以来,已经有许多试验尝试用已注册的药物来进一步延缓DKD的进展,但2001年以来的所有试验均告失败,有些试验表明发病率上升。7,8


  然而,有2类降糖药即钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂和胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂,作为不仅可降低CVD风险而且可降低与T2DM相关的肾病进展的药物,显示出光明的前景。值得注意的是,SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂各有3项心血管结局试验(CVOT),显示CVD事件发生率显著下降。9,10此外,GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂的所有试验都证实了白蛋白尿显著降低和减轻。对SGLT2抑制剂试验的事后分析也表明,与DM相关的肾病发展速度减慢。9然而,这些试验对于肾脏结局都没有统计学把握度,因为研究队列的肾小球滤过率(eGFRs)平均范围在74-85 mL/min/1.73 m2之间,而AER>300mg/d者<5%。


  在T2DM合并肾病的患者中,卡格列净的肾脏结局(CREDENCE)试验,有把握专门评估高风险T2DM患者的肾病结局。11如果将CREDENCE的肾脏替代治疗事件(注:透析治疗)与全部3项CVOT这一事件的总和进行比较,那么,既往试验总和为29次事件,而CREDENCE有176次事件(注:达到6倍)。值得注意的是,CREDENCE是唯一一项对肾脏结局有统计把握度的研究,而且它是在用SGLT2抑制剂各项CVOT被报道之前近两年开始的。


  在别处也提供了CREDENCE的基线数据,但简言之,参与者的平均eGFR为56 mL/min/1.73 m2,尿白蛋白-肌酐比(UACR)为927 mg/g。12虽然在CREDENCE中招募了一些GFRs较高者,但他们必须有UACR > 300 mg的白蛋白尿,而这类患者在整个队列中只占少数。11


  直到最近,肾脏科医生、心脏科医生还没有开过SGLT2抑制剂,因为他们认为SGLT2抑制剂仅仅是降糖药物。然而,所有的数据都表明SGLT2抑制剂是降低心肾风险的药物,降糖只是一种副作用而已。它们是自可减慢DKD进展的RAS阻滞剂问世以来,唯一的一类药物。此外,值得注意的是,在使用RAS阻滞剂的背景下使用卡格列净时,与RAS阻滞剂和安慰剂相比,肾脏疾病的进展进一步延缓,每年额外延缓2.7 mL/min/1.73 m2。11 图1总结了在其他肾脏结局试验的情况下的CREDENCE肾脏结局。

 

 

  图1. 临床试验中血压所致的肾功能下降率。纳入图中的试验:Captopril Trial:NEngl J Med. 1993; Hannadouche et al, BMJ. 1994; Bakriset al, Kidney Int. 1996; Bakris et al, Hypertension. 1997;IDNT, N Engl J Med. 2001; RENAAL, N Engl J Med. 2001;CREDENCE, N Engl J Med. 2019 (橙色辉点). X =不治疗;GFR=肾小球滤过率。

 

  有很多可能的机制,血流动力学和非血流动力学的机制,来解释延缓T2DM患者的肾病进展和减少CV事件的获益。描述得最好的血流动力学变化是在1-3a 期CKD患者中,通过管球反馈,肾小球内压力小幅降低和eGFR减少。13然而,在3B-4期的CKD患者中,这还没有得到证实。对3B-4期的一个试验亚组的事后分析显示,葡萄糖水平和eGFRs有小幅而非显著的降低,然而,白蛋白尿和血压是降低的。14没有显著的血流动力学变化,很难证明血压和白蛋白尿降低是合理的。因此,非血流动力学的变化可以解释这些获益。15-17


  已经识别出几种非血流动力学机制,可解释见于血压、白蛋白、也许还有eGFR的一些变化。SGLT2抑制剂降低细胞中的NLRP3炎症活性,降低氧化应激60%,并减弱肾内血管紧张素原水平的升高。16,18,19因此,SGLT2抑制剂远不止是一种降糖药,它们在CREDENCE中的作用就证明了这一点,其中其降糖活性在eGFRs 30-44 mL/min/1.73 m2时是相似的。11


  如何将SGLT2抑制剂融入肾科医师的诊疗室?首先,我们需要记住SGLT2抑制剂可降低T2DM患者的CVD和CKD进展风险,而降糖是一种副作用。SGLT2抑制剂应当用于降低合并 3b 期和可能4期CKD的T2DM患者的CVD和CKD的进展风险。值得注意的是,在CREDENCE的4 401例参与者中,31%(n=1,364)有3b 期- 4期CKD,在该组中可见到延缓CKD进展的获益。11此外,这是在联用RAS阻滞剂的情况下种获益的,故SGLT2抑制剂应当与RAS阻滞剂联用。


  使用所有SGLT2抑制剂被描述的一个常见的副作用是女性外阴阴道感染。保持局部干燥可以降低此风险。还有,有复发性尿路感染者不应处方SGLT2抑制剂,因为其尿路感染复发的风险增高。在男性中,龟头炎可能是包皮过长个体中的一个问题。另一个值得注意的副作用是发生酮症酸中毒,属于罕见,但主要见于用胰岛素的患者中。而最初报道的高钾血症和急性肾损伤,在CREDENCE和其他CVOT中没有见到。在3A期CKD患者中联合使用SGLT2抑制剂与利尿剂时,会发生容量耗竭并导致急性肾损伤,这可通过患者教育或减少利尿剂剂量来预防。


  在CREDENE的2个治疗组中,骨折和截肢的发生率没有显著差异。在CREDENCE中招募了有截肢史的患者,并达到4 401例参与者的5%。此外,当卡格列净与T2DM的心血管和肾脏事件(CANVAS)试验结果公布时,就有了在CREDENCE中不再招募截肢患者的指导。然而,当时该试验已招募了75%以上,在数据变化后没再招募有截肢史的患者。尽管在CREDENCE中有截肢史的人和没有截肢史的人有类似的CKD风险降低,11但担心截肢风险的医师可对有截肢史或严重外周血管病变的患者,停用SGLT2抑制剂治疗。


  总之,SGLT2抑制剂是自RAS阻滞剂问世以来最重大的进展。因为各种原因包括价格和认为它是一种降糖药,肾科医师对这类药物的使用非常不足。在此我们提醒,人们曾害怕使用RAS阻滞剂会增加肌酐水平,现在有了更好的理解,使用它们就会降低CVD事件并延缓CKD的进展。20因此,鉴于所有的结局数据,我认为对于合适的患者,肾科医生应该开始使用SGLT2抑制剂,并敦促初级保健医生开始用这些药物治疗。应用SGLT2抑制剂应关注降低CVD和CKD进展风险,以及降低那些有合理肾功能的患者的血糖水平。

 

参考文献(略)
    2019/7/9 17:09:52     访问数:174
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏