HLA 多态性与子痫前期发病关系的研究进展

  子痫前期是妊娠期特有的并发症,临床表现为妊娠20周后出现母亲高血压并伴有全身各器官损伤及胎盘功能受损[1],严重危害母儿健康。子痫前期不仅是孕产妇死亡的主要原因之一,也是围产儿发病及死亡的重要原因。世界各地报道子痫前期的发生率不同,我国子痫前期的发生率为2%~6%[2-3]。子痫前期是个全球性的产科问题,经过1个世纪余的研究,其病因及发病机制仍不明确,唯一有效的治疗方案仍为终止妊娠。本文将就人类白细胞抗原(human leukocyteantigen,HLA)与子痫前期发病的研究进展进行综述。

 

一、子痫前期的发病机制

 

  子痫前期的发病分为3个阶段。第一阶段为胚胎着床阶段,胚胎作为同种半异体移植物,母体对其产生免疫不耐受;第二阶段为胎盘形成阶段,滋养细胞的侵袭能力不足,导致子宫螺旋动脉重塑障碍及胎盘浅着床;第三阶段为发病阶段,妊娠晚期胎盘的血流灌注不足,缺血、缺氧、代谢障碍,氧化应激反应增强,发生全身炎症反应和血管内皮功能障碍,最终导致子痫前期的发生[4]。胎盘浅着床是疾病发生的病理学基础,良好的胎盘形成依赖绒毛滋养细胞与母亲免疫系统的相互适应,产生免疫耐受。在对子痫前期的流行病学调查中发现,家族内一级亲属中有子痫前期史或其既往有子痫前期史者,再次妊娠时子痫前期的发生风险明显增高;初次妊娠子痫前期的发生率明显高于再次妊娠,但这种既往妊娠的保护作用会随着更换性伴侣而消失。提示子痫前期的发生与遗传、免疫因素有密切关系,当有特定的免疫因素引发母儿免疫不耐受时,胎盘形成不良,后续产生类急性移植排斥反应,导致疾病发生。


二、HLA的分类

 

  HLA主导机体的免疫功能,为位于6号染色体短臂的1个基因大家族。根据其在染色体上的位置分布分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类抗原。HLA-Ⅰ类抗原包含经典的Ⅰa类抗原(HLA- A、HLA-B、HLA-C),分布于机体内几乎所有的有核细胞表面,主要功能是识别和递呈内源性抗原。HLA-Ⅰ类抗原还包括非经典的Ⅰb类抗原(HLA-E、HLA-F、HLA-G),HLA-E、HLA-G高表达于胎盘绒毛滋养细胞表面。HLA-Ⅱ类抗原(HLA - DR、HLA - DP、HLA - DQ)分布于抗原呈递细胞(antigen-presenting cell,APC)和活化的T淋巴细胞表面,主要识别和呈递外源性抗原。经典的HLA-Ⅰa类和HLA-Ⅱ类抗原,在机体免疫应答过程中呈递抗原,介导器官移植排斥反应及自体免疫性疾病;非经典的HLA-Ⅰb类抗原在妊娠免疫耐受中起重要作用。HLA是具有人类最复杂的免疫遗传多态性的抗原系统,在不同个体间的表达差异大,这种多态性可以确保种族中的个体能够进行特异性细胞免疫应答并逃避特定病原体的感染。

 

  胎儿作为同种半异体移植物,表达的基因一半来自母亲,一半来自父亲。妊娠过程,母亲的免疫系统发挥双重作用,一方面,母亲的循环免疫细胞与妊娠合体滋养细胞之间产生免疫反应,母亲的免疫系统被激活,保护母亲和胎儿免受病原体损伤;另一方面,母亲的蜕膜细胞与胚胎绒毛滋养细胞产生局部特殊的免疫微环境,局部免疫功能下调及抑制,以耐受同种半异体移植物的胎儿而不被排斥。


三、HLA-Ⅰ类抗原与子线前期的关系


  1.HLA-Ⅰa类抗原与子痫前期的关系:经典的HLA-Ⅰa类抗原(HLA-A、HLA-B、HLA-C)中,HLA-A、HLA-B具有高度的遗传多态性,这种多态性使不相关联的个体之间的移植被视为异物而被排斥。在移植排斥反应中,供者与受者的配型度越高,移植排斥反应越低,移植的成功率越高。但是,研究显示,妊娠与器官移植排斥反应不同,为母亲识别携带父源性抗原的胚胎,从而产生封闭抗体。封闭抗体与母体的细胞毒性淋巴细胞结合,阻断其细胞毒性作用;封闭抗体也与胚胎抗原结合,阻断母体淋巴细胞与胚胎细胞的通路,保护胎儿免受母亲免疫系统的排斥,产生耐受。当胎儿与母亲的抗原配型度越高即抗原基因共享率越高,母亲的免疫识别能力受限,封闭抗体产生不足则可能导致子痫前期的发生。因此,正常妊娠时,机体下调了对HLA-A和HLA-B的表达,且在母胎界面,胎盘绒毛细胞不表达经典的HLA-Ⅰa类抗原(除HLA-C)[5-6]。但目前这种理论仍有争议,多项研究的结果并不一致。1988 年,Johnson 等[7]对53例非洲子痫前期孕妇进行研究,发现HLA-B35的基因频率在子痫前期孕妇的子代中表达显著升高。2009年,张展等[8]发现,中国河南地区子痫前期孕妇母儿同时携带HLA-A11、HLA-B13、HLA-B15、HLA-B52的基因频率明显高于对照组。Biggar等[9]比较了丹麦201例子痫前期孕妇与195例正常孕妇,发现HLA-A、HLA-B在子痫前期孕妇的母儿间的基因共享率及分布频率与正常孕妇比较,并无统计学差异。Triche等[10]对子痫前期孕妇的分析加入了精液暴露时间,发现在精液暴露低的子痫前期孕妇中母儿间HLA-A基因共享的影响明显增加(O R=6.27,95%CI为1.04~37.99)。Emmery等[11]利用新一代测序技术对259例子痫前期及260例正常孕妇进行比较,在校正了体质指数及吸烟因素后,发现子痫前期与母儿间HLA-A、HLA-B基因共享无显著相关性,子痫前期孕妇的HLA-A基因位点的纯合子率有相应升高;提出,可能是因为母亲的免疫保护反应是通过接触性伴侣精液的HLA抗原的免疫反应引起的,那么母亲的HLA纯合子会降低夫妇间抗原的异质性而减弱来自性伴侣的抗原刺激反应,使母亲的免疫识别受限,免疫保护作用减弱而诱发子痫前期。


  HLA-C是胎盘绒毛外滋养细胞唯一表达的HLA-Ⅰa类抗原,在胎盘形成期间,母胎间的免疫识别由胎儿的HLA-C分子和母体自然杀伤(nature killer,NK)细胞同源受体——杀伤免疫球蛋白样受体(killer immunoglobulin receptor,KIR)完成。胎儿的HLA-C及母亲的KIR具有高度多态性,每次妊娠发生不同的KIR/HLA-C遗传组合。目前所知,至少有两种HLA-C基因型(HLA-C1、HLA-C2)含有活化性或抑制性两种单倍体KIR类型(KIR-B和KIR-A)。妊娠早期,蜕膜中含有的大量NK细胞,NK细胞的杀伤作用导致绒毛膜外滋养细胞的功能异常,影响绒毛外细胞的侵蚀转移和子宫螺旋动脉重铸。当HLA-C抗原与含抑制性KIR-A单倍体结合时,NK细胞的杀伤作用被抑制,有利于绒毛外滋养细胞侵蚀转移、子宫螺旋动脉重铸。Long等[12]对271例子痫前期孕妇的研究发现,当胎儿出现纯合型HLA-C2等位基因时,子痫前期孕妇的KIR-B类基因的频率增加。Johnsen等[13]的研究也证实,孕妇KIR-B基因单倍体型与胎儿HLA-C2的结合可致子痫前期。


  2. HLA-Ⅰb类抗原与子痫前期的关系:HLA-Ⅰb类抗原(HLA-E、HLA-F、HLA-G)丰富表达于母胎界面,并参与母胎免疫耐受微环境的形成。HLA-Ⅰb类抗原与子痫前期发病密切相关,可能是,(1)胎盘绒毛滋养细胞并不表达经典的HLA-A、HLA-B抗原,但是高表达非经典的HLA-Ⅰb类抗原;(2)非经典的HLA-Ⅰb类抗原具有免疫调节和维持免疫耐受的功能;(3)非经典的HLA-Ⅰb类抗原可能参与调节妊娠早期子宫螺旋动脉重铸、胎盘的形成[6]。HLA-G在整个妊娠过程中强表达于胎盘绒毛外滋养细胞胞质和细胞表面,HLA-F在妊娠早期基本不表达,至妊娠中期开始表达于胎盘绒毛滋养细胞表面并逐渐增强;HLA-E的表达类似于HLA-F,但在妊娠早期绒毛外滋养细胞的表面可检测到。


  因此,目前研究的重点集中于HLA-G抗原。HLA-G由胎盘绒毛滋养细胞表达,并作为绒毛滋养细胞的生物标志物[14]。有研究指出,在受精、种植、妊娠期间,HLA-G在母亲的免疫调节中起着重要作用[15]。HLA-G的分布局限,丰富表达于母胎界面的胎盘绒毛外滋养细胞;不同于HLA-Ⅰa类抗原,HLA-Ⅰb类抗原基因的多态性有限;其独特的剪接模式形成7类亚型(其中HLA-G1~HLA-G4为细胞膜型;HLA-G5~HLA-G7为分泌型)。与多种免疫受体结合后,抑制T淋巴细胞的增殖及功能,诱导调节性T淋巴细胞抑制APC分化及细胞因子分泌[16]。在正常孕妇中HLA-G适度表达,而分泌型HLA-G的低表达常与妊娠期并发症,如子痫前期密切相关[17]。


  最早研究HLA-G与妊娠的相关性是在辅助生殖技术的研究过程中,发现培养液中分泌型HLA-G表达高者,胚胎的移植成功率高。Hara等[18]的研究发现,子痫前期孕妇的分泌型HLA-G表达水平显著低于对照组,并且HLA-G抗原在胎盘的表达水平也明显低于对照组;O′Brien等[19]发现,子痫前期孕妇HLA-G基因第8外显子3′非编码区有14 bp碱基的插入;Hviid等[20]印证了HLA-G基因14 bp碱基插入与HLA-G mRNA的稳定性及分泌型HLA-G蛋白水平的降低相关。但是,Nilsson等[21]对200余例子痫前期孕妇的研究中并没有发现HLA-G基因14 bp插入和(或)缺失的多态性与子痫前期有关;Rokhafrooz等[22]对150例子痫前期孕妇的研究发现,子痫前期孕妇中分泌型HLA-G的水平显著低于对照组,但HLA-G 14 bp 基因型的表达却与血清分泌型HLA-G水平无显著相关性。另外,近期的1项荟萃分析[23],分析了11个研究的3 770 例孕妇(包括1 625 例子痫前期孕妇和2 145例正常孕妇),在1个家庭成员(胎儿、母亲及父亲)中的HLA-G 14 bp碱基插入和(或)缺失基因型与子痫前期并无相关性;但在1个亚组分析中发现,欧洲高加索初产妇中,胎儿的HLA-G 14 bp碱基插入和(或)缺失的多态性与子痫前期相关。Tang 等[24]对胎盘病理的研究发现,HLA-G基因启动区的甲基化与子痫前期相关。尽管各项研究对于子痫前期的HLA-G多态性描述不一致,但是HLA-G分子在胎盘正常形成中发挥着重要作用,这个观点还需进一步通过分析影响HLA-G表达及功能的不同基因组的连锁不平衡来证实。


  HLA-E参与系统性和适应性免疫,具有双重功能[6]。HLA-E是表达在NK细胞上CD94/NKG2受体识别的特异性配体,其中CD94/NKG2A是抑制性受体,CD94/NKG2C是活化性受体,通常HLA-E与高亲和力CD94/NKG2A受体结合,对NK细胞产生抑制作用,抑制NK细胞的免疫监控功能。另一方面,HLA-E被T淋巴细胞受体识别,而起到对病原菌的适应性免疫反应。Fotoohi等[25]发现,HLA-E与复发性流产相关。Nilsson等[21]研究发现,子痫前期孕妇中HLA-E的基因型、多态性无显著改变。目前,对HLA-F的研究较少,最近发现,HLA-F的开放结构区可与NK细胞的活化受体及抑制受体结合。子宫内膜的白细胞中NK细胞占75%,这种不同的受体结合对于正常妊娠及妊娠并发症的发生可能起到一定的作用。Burrows等[26]的研究发现,HLA-F AA基因型与早产、流产相关,对于其与子痫前期的相关性需要进一步研究证实。


四、HLA-Ⅱ类抗原与子痫前期的关系


  HLA-Ⅱ类抗原(包含HLA-DR、HLA-DP、HLA-DQ)基因编码的HLA-Ⅱ类抗原具有丰富的基因多态性,并表达于APC表面,在机体的“自体”、“异体”识别中起着重要作用。


  在正常妊娠过程中,胎盘滋养细胞并不表达经典的HLA-Ⅱ类基因,这可能与参与保护胎儿免受母亲的免疫排斥反应有关。尽管在胎盘的母胎界面缺乏HLA-Ⅱ类抗原的表达,但是仍有研究发现,HLA-Ⅱ类抗原等位基因的母儿共享、基因多态性与子痫前期的发病相关。Triche等[10]研究在高精液暴露的子痫前期孕妇中,其母胎HLA-Ⅱ类抗原基因的共享率显著高于正常孕妇(O R=3.22,95%CI 为1.04~9.99)。


  Emmery等[11]研究发现,子痫前期孕妇的母儿间HLA-Ⅱ类基因共享风险与正常孕妇虽然无显著差异,但子痫前期孕妇中HLA-DPB1基因频率明显高于正常孕妇,且子痫前期孕妇HLA-DPB1位点的纯合子率显著高于正常孕妇,子痫前期孕妇的新生儿的HLA-DQA1基因的频率显著低于正常孕妇。但是,这些基因位点在其他研究中尚未得到验证。


  研究结果的不同可能与基因分型的方法、检测的参数、样本入选的标准、研究方法、样本量、种族或地域差异有关,需要完善设计,进一步扩大样本量、行多中心研究加以验证。


  目前认为,子痫前期的发生是夫妇及胎儿的三方免疫不适应的结果,父源性基因可能通过夫妇间的基因共享导致封闭抗体不足、母亲产生的保护性抗体过少,致母儿的免疫紊乱、免疫不能耐受,对胎儿产生排斥;也可能通过易感基因及基因连锁不平衡导致免疫功能紊乱。HLA导致发生子痫前期的具体机制还有待于扩大样本量及从家系分析等进一歩探讨。

 

  文章来源:妇产科空间


    2019/6/21 11:24:17     访问数:202
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