遗传性肾性低镁血症

  镁离子是细胞内含量第二丰富的离子,参与许多生理过程如DNA和蛋白质的合成、氧化磷酸化作用、神经肌肉的应激性、酶活力及甲状旁腺激素的分泌[1]。体内镁离子的稳态主要通过肠道吸收与肾脏排泄共同调节,肾脏对镁的排泄则主要由髓襻升支粗段和远曲小管参与。

 

  低镁血症通常定义为血清镁离子<0.7 mmol/L[1]。大部分低镁血症的患者无明显临床表现,也有部分可表现为非特异性症状如疲劳、肌肉痉挛、肌无力。严重者可出现心律失常、惊厥、手足抽搐及其他电解质紊乱[2]。低镁血症是常见的疾病,有文献报道低镁血症在普通人群中的流行率可达2.5%~15.0%,在入住重症监护病房的患者中,低镁血症的发生率可达65%[3]。

 

  低镁血症的病因包括摄入过少、胃肠道丢失、镁分布异常及肾性失镁等。肾性失镁包括药物(利尿剂及免疫抑制剂等)、酒精摄入及遗传因素。遗传性肾性低镁血症是因不同基因变异直接或间接引起的肾性失镁的一大类疾病,主要包括家族性低镁血症合并高尿钙和肾钙质沉着、孤立性显性遗传低镁血症、家族性低镁血症继发低钙血症、常染色体显性遗传低钙血症等疾病。随着二代测序等技术的发展,对遗传性肾性低镁血症的研究日益增多。现对已知的遗传性肾性低血镁症的遗传病因、发病机制、临床表现和治疗等方面进行综述。


一、家族性低镁血症高钙尿症与肾钙质沉着症


  家族性低镁血症高钙尿症与肾钙质沉着症是因编码紧密连接相关蛋白claudin-16和claudin-19的CLDN16和CLDN19基因变异所导致的常染色体隐性遗传病,其主要特征为肾小管丢失钙、镁,双侧肾钙质沉着,进展性肾功能不全[4,5]。该病常在幼儿期即发病,主要表现为反复尿路感染、烦渴多尿、血尿、非细菌性白细胞尿[4]。而与严重低镁血症相关的临床表现如惊厥、手足抽搐则相对少见。实验室检查除低血镁、高尿钙及肾小球滤过率下降外,还可有甲状旁腺素升高,不完全性远端肾小管性酸中毒,低枸橼酸尿和高尿酸血症等表现[4]。

 

  大多数患者系编码紧密连接相关蛋白claudin-16的CLDN16基因变异所致,另有部分患者因CLDN19基因变异所致,CLDN19基因编码在肾脏和眼部表达的claudin-19紧密连接蛋白。二者变异均可影响髓襻升支粗段对钙、镁的重吸收,导致低镁血症、高钙尿症。与CLDN16变异相比,CLDN19变异患者通常还伴有较为严重的眼部症状如眼震颤、严重近视、黄斑缺损,而其他方面表现基本相似[5]。CLDN16杂合变异携带者并非完全正常,家族中一些貌似健康的成员可表现出高尿钙和(或)肾钙质沉着,这表明CLDN16杂合变异也可导致高钙尿的形成[4]。

 

  该病预后较差,许多患者被诊断时已有明显的肾功能下降,30%的患儿在青春期或青年期即发展为终末期肾脏病[4]。一旦进入终末期肾脏病,则需肾脏移植治疗。所以主要的治疗措施为支持治疗。高钙尿和肾钙质沉着可能是引起进展性肾功能衰竭的病因,因此除了补充镁盐外,还需应用噻嗪类利尿剂以减少尿钙排泄并定期监测肾功能。关于治疗的有效性尚存在争议,有研究认为用镁盐、噻嗪类利尿剂治疗对延缓疾病进展无效,持续补充镁盐也难以维持正常血镁浓度[4]。补充维生素D有助于维持慢性肾脏病患儿的肾功能,但因维生素D增加肠道对钙的吸收、增加尿钙排泄,升高结石形成的风险,因此是否应用维生素D也存在争议。

 

二、孤立性显性遗传低镁血症


  远曲小管的镁离子重吸收主要通过瞬时受体电位通道M6(transient receptor potential melastatin type 6,TRPM6)进行主动重吸收,该过程需要Na+-K+-ATP酶活动所提供的电压梯度,而FXYD2基因可编码Na+-K+-ATP酶的γ亚单元。γ亚单位可调节Na+-K+-ATP酶的活性,可降低其对钠、钾的亲和力,增强其对腺嘌呤核苷三磷酸的亲和力,因此FXYD2基因变异可引起肾脏镁丢失[6]。2000年,在一个荷兰的大家系中发现FXYD2基因变异可引起孤立性显性遗传低镁血症,主要表现为低镁血症、低钙尿及成年期的软骨钙质沉着[7]。仅在荷兰和比利时的3个家系中发现一种变异类型即p.Gly41Arg,这表明其他的FXYD2基因变异可能不会造成低镁血症或使变异者在胚胎期死亡[6,7]。

 

三、新生儿暂时性高苯丙氨酸血症和7-生物蝶呤尿


  新生儿暂时性高苯丙氨酸血症和7-生物蝶呤尿是由编码4-α-氨甲蝶呤脱水酶1的PCBD1基因变异所致的常染色体隐性遗传疾病,以往一直认为该病是无远期并发症的良性新生儿综合征。一项研究表明PCBD1基因变异与肾脏的镁丢失及青少年发病的成年型糖尿病相关[8]。PCBD1主要表达在远曲小管,作为肝细胞核因子1β(hepatocyte nuclear factor 1β,HNF1β)的二聚辅因子,与其共同作用促进FXYD2的启动子的活动,从而调节FXYD2在远端肾小管的转录。

 

四、HNF1β基因变异所致的常染色体显性遗传肾小管间质病


  HNF1β为含有同源结构域的转录因子超家族中的一员,是一种对肾脏和胰腺发育至关重要的转录因子。患者的临床表型差异很大,肾脏表现是最常见的,其次为胰腺和生殖器畸形,主要的临床表现包括生殖器畸形、孤独症、痛风、癫痫、低镁血症、原发性甲状旁腺功能亢进等[9]。HNF1β可调节FXYD2的转录,进而调节远曲小管的镁离子重吸收。有50%的患者有肾源性低镁血症,有时可为该病的首发表现[10]。


五、EAST(epilepsy,ataxia,sensorineural deafness,and tubulopathy,EAST)和SeSAME(seizures,sensorineural deafness,ataxia,mental retardation and electrolyte imbalance,SeSAME)综合征


  EAST和SeSAME综合征是一种常染色体隐性遗传病,该病在2009年由Scholl等[11]第1次描述,其特征为癫痫、共济失调、感音神经性聋、肾小管病变、精神发育迟滞和电解质紊乱。国内仅报道1例,且为回顾性诊断,未行基因检测,因其表现为低镁血症、低钾代谢性碱中毒、低钙尿、肾素-血管紧张素系统的激活,易误诊为Gitelman综合征(gitelman syndrome,GS)[12]。

 

  KCNJ10基因编码内向整流钾离子通道蛋白Kir4.1,主要表达于肾脏、内耳及中枢神经系统的神经胶质细胞。肾脏远曲小管重吸收钠离子需利用Na+-K+-ATP酶,泵入上皮细胞的钾离子需Kir4.1通道重新进入间质中,KCNJ10基因变异可致钾离子循环利用受限,抑制Na+-K+-ATP酶活动,从而影响氯化钠的重吸收,导致激活肾素-血管紧张素系统,通过增加连接小管和集合管对钠的重吸收,但同时使氢离子和钾离子排泄增多[11]。造成低镁血和低尿钙的机制尚不明确。该病主要为支持治疗,补充钾盐、镁盐。


六、常染色体显性低镁血症


  KCNA1基因编码分布在中枢神经系统元和肾远曲小管顶端膜上的电压门控钾离子通道Kv1.1,该通道与TRPM6共同分布在肾远曲小管。Kv1.1对形成管腔膜电位至关重要,从而调节TRPM6重吸收镁离子。仅在一个巴西家系中发现一种KCNA1基因变异可引起低镁血症,而其他类型的KCNA1变异可引起无低镁血症表现的1型发作性共济失调[13,14]。常染色体显性低镁血症主要表现为低镁血症引起的肌肉痉挛、强直发作、肌震颤、肌无力,以远端肢体为著。实验室检查可见低镁血症,而无低钾血症、低钙血症等其他电解质紊乱,尿钙排泄正常[13]。

 

七、低镁血症继发低钙血症(hypomagnesaemia with secondary hypocalcaemia,HSH)


  HSH是以低镁血症、继发性低钙血症、低甲状旁腺素为特征的常染色体隐性遗传病,在1968年由Paunier等[15]首次报道。该病是由位于染色体9q22的TRPM6基因变异引起,患者的实验室检查可见严重低镁血症,常低于0.2 mmol/L[16]。以往认为HSH仅为肠道重吸收镁离子障碍,2002年Walder等[16]发现肾脏也参与致病机制。患者在婴幼儿时期即可表现出神经肌肉兴奋性增高、惊厥发作,若未及时诊治,可遗留神经系统后遗症如智力受损,严重者可死亡。与其他遗传性肾性低镁血症不同的是,TRPM6同时分布在结肠与肾远曲小管,共同参与镁在肠道和肾脏的吸收,因此TRPM6变异可引起肠道对镁的吸收减少,增加肾脏对镁的排泄,进而引起严重的低镁血症[16]。

 

  HSH的治疗主要为支持治疗,有症状发作时静脉补充镁盐,随之终身大剂量口服镁盐制剂,主要不良反应为腹泻,大部分患者血镁浓度治疗后不能到达正常水平,因此HSH的治疗目标主要为控制症状及维持血钙水平。也有报道该病的预后良好,2015年的一项研究随访了5例患者,平均随访时间为40年,均未发现严重并发症[17]。

 

八、经典型Bartter综合征


  CLCNKB基因的编码产物为氯离子通道蛋白CIC-Kb,该通道主要分布在髓襻升支粗段、远曲小管的基底外侧膜上,对肾小管氯离子的跨膜转运十分重要。CLCNKB基因变异影响氯离子转运,继而影响Na+-K+-2Cl-共转运体及钠氯共转运体对钠的重吸收,导致水和盐的丢失,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,进一步造成低钾[18]。该病的临床表型多样,既可表现为婴儿期发病的类似于产前Bartter综合征的高尿钙、水盐丢失,也可表现为较晚发病的类似GS的低尿钙、低血镁、水盐丢失[18]。因此基因检测对该病的诊断尤为重要。有研究认为临床表型和基因型的关系难以确定[19]。一项中国的研究对国内16例Bartter综合征患者的基因变异及治疗随访研究显示,经典型Bartter综合征CLCNKB全基因缺失的等位基因频率高达32%,与国外研究一致,是该病的热点变异[19]。治疗上,主要为对症治疗、纠正电解质紊乱和降低肾素-血管紧张素-醛固酮活性。

 

九、GS


  GS在欧洲的发病率为1/40 000,是最常见的引起遗传性肾性低镁的疾病。该病是由编码位于远曲小管顶端膜钠氯共转运体的SLC12A3基因变异引起的常染色体隐性遗传病[20]。我国患者中以T60M和D486N位点变异较为多见[21]。典型的临床症状为低血钾代谢性碱中毒、低血镁、低尿钙、血肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增高、正常或偏低的血压。该病通常临床症状轻,严重者可出现低血镁相关的症状如肌肉痉挛、乏力,甚至心脏骤停。此外可出现水盐丢失引起的多尿、烦渴。长期慢性低镁可致一些年长患者出现软骨钙质沉着。

 

  以往认为GS患者的特征性改变为低血镁、低尿钙,但近年来,正常血镁的GS患者逐渐受到关注,研究发现中国人群中正常血镁GS患者约8%~22%,GS患者的低镁血症的机制尚未明确[22]。顶端膜电势能的降低、TRPM6表达下降可能也参与其中[21]。2014年的一项研究比较了7例正常血镁患者与25例低血镁的GS患者的实验室检查结果,发现正常血镁的患者临床表现更轻,具体表现为前者的血氯和尿钙水平比后者高,且代谢性碱中毒程度更轻,血镁浓度可能与疾病严重程度相关[21]。GS患者的预后尚可,但生活质量可能受到严重影响,肾功能衰竭较少见。治疗上以支持治疗为主,补充镁制剂、钾制剂,此外螺内酯可升高血钾,但其应用可进一步降低血容量,需警惕低血压的发生。COX2抑制剂可用于纠正低钾血症,但应注意其心血管不良反应。


十、孤立性隐性遗传低镁血症


  2007年,Groenestege等[23]的研究发现表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)基因变异是孤立性隐性遗传低镁血症的原因。仅发现2例患者表现出低血镁和智力损害,未见其他电解质紊乱,仅发现1种变异即P10701L,通过影响前体proEGF的基序筛选致病[23]。EGF基因编码前体proEGF,后者分解为EFG,通过与表皮生长因子受体的结合激活TRPM6,增加TRPM6在肾远曲小管的表达,而TRPM6对镁在肾脏的重吸收有重要作用,因此EGF基因变异使TRPM6表达下降,造成肾性失镁[24]。因此,抗表皮生长因子受体单克隆抗体如西妥昔单抗因拮抗表皮生长因子受体,减少TRPM6的激活,增加肾脏镁的排泄,也可导致低镁血症的发生[23]。

 

十一、常染色体显性遗传性低血钙


  钙敏感受体在甲状旁腺和肾脏高度表达,对维持钙离子的稳态十分重要,还参与调节髓襻升支粗段对钠的重吸收。因此钙敏感受体基因激活性变异可引起常染色体显性遗传性低血钙。该病患者的临床表型差异性很大,典型表现为低血钙、不恰当的尿钙排泄及低甲状旁腺激素,表现为低血钙相关的手足痉挛、癫痫、感觉异常,还可出现肾脏及基底节神经节钙化,也有部分患者无明显症状。此外有少数患者因严重的激活性变异还可出现类似Bartter综合征的表现,如低血钾性碱中毒、水盐丢失、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活[25]。研究者发现临床表现的严重程度主要取决于低血钙的严重程度[26]。国内仅报道了1例经基因检测确诊的患儿,该患儿应用钙剂、镁剂、阿法骨化醇、氢氯噻嗪、维生素D3治疗1年后,血钙、血镁水平虽未达正常水平,但临床症状得以控制,未出现肾钙化、基底节神经节钙化[27]。

 

  补充钙剂和维生素D有助于改善患者的症状,但可能进一步增加尿钙排泄,导致肾钙质沉着及肾功能损害[28]。有研究者认为仅需要将血钙提高到足以缓解症状的水平,无症状的患者无需治疗[26,28]。因血镁低可抑制甲状腺功能,导致病情加重,因此若患儿存在低镁血症,不仅需要补充镁剂,还需监测血镁水平以调整药物剂量[28]。氢氯噻嗪可改善低钙血症,但有引起低钾血症的风险。

 

十二、低镁血症合并癫痫、精神发育迟滞


  细胞周期蛋白M2属于细胞周期蛋白家族,主要表达在肾髓袢升支粗段、远曲小管及大脑,是大脑发育、神经系统功能和镁离子稳态的基础[29,30]。因此细胞周期蛋白M2基因变异可引起显性遗传或隐性遗传的低镁血症,合并癫痫及智力低下。该病的临床表型多样,除了低血镁外,未见其他电解质紊乱。该病的临床表现及发病年龄各异。Stuiver等[29]描述的家系中既有年幼时出现癫痫的患者,也有青春期才表现出四肢无力、眩晕、头痛的患者,患者均有低血镁。因此该病只能通过基因检测进行诊断。国内尚未见该病的相关病例报道。

 

  综上所述,不同基因变异造成的肾性低镁血症的临床表现、疾病进展及预后差别很大。了解其基因遗传学及相关病理机制,有助于增加临床医生对这些疾病的认识及提高临床诊疗水平。

 

  文章来源:中华儿科杂志

 


    2019/6/20 19:11:45     访问数:248
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