糖尿病肾病患者的一个重大胜利:信任(CREDENCE)

  作者:加拿大Cherney  DZ I, Odutayo A, Verma S

  广西医科大学非直属附院,柳州市人民医院心内科胡世红教授

  译自:Cell Metabolism 29, May 7, 2019 , 2019 Elsevier Inc.1024-1027


  糖尿病肾病(DKD)是全球发病率、死亡率和经济困难的主要原因,目前它的发病率正在上升。最近报道的CREDENCE(在有明确糖尿病肾病的患者中,卡格列净和肾脏事件的临床评估)试验的结果为DKD的治疗带来了希望和乐观。


  钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是用于治疗2型糖尿病(T2D)的降糖药。这些药物通过阻断肾近曲小管的SGLT2,诱导葡萄糖尿,进而降低高血糖和体重。SGLT2抑制剂可促进利钠,利钠可通过血容量减少降低血压(Heerspink et al., 2016)。利钠通过激活管球反馈,还有助于降低肾小球内的高血压、高滤过和白蛋白尿(Verma and McMurray, 2018; Verma et al., 2017)。


  除了这些生理作用外(Lopaschuk and Verma, 2016), SGLT2抑制剂已经在心血管结局试验(CVOTs)中被证明可降低心血管事件。在过去的五年里,检验恩格列净(EMPA-REG OUTCOME) (Zinman et al., 2015)、卡格列净(the CANVAS 方案) (Neal et al., 2017)和达格列净(DECLARE TIMI-58) (Wiviott et al., 2019)的3项主要CVOTs已经报道。 对这些试验的汇总分析表明,在基线有动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)的成人中,与对照组相比,SGLT2抑制剂可降低主要不良心血管事件(MACE)的发生率14%,并降低心衰住院率(HHF)24% (Verma et al., 2019; Zelniker et al., 2019)。更重要的是,尽管基线时心血管风险和肾脏风险不同,但所有3项CVOTs中的HHF都有所降低。此外,在基线时单独由ASCVD组成的患者队列即EMPA-REG OUTCOME试验中,SGLT2抑制降低了死亡率风险。尽管带来这些获益的机制尚不清楚,但现有的试验数据表明,SGLT2抑制剂的心脏保护作用,在很大程度上独立于血糖控制和诸如降低血压等其他的传统心血管风险因素。而正如在别处所讨论的,获益可能是由于血容量减少以及心肌氧合改善所致(Heerspink et al., 2016; Verma and McMurray, 2018; Verma et al., 2018).。


  从心血管的角度来看,在3项已公布的CVOTs中,HHF的降低是一致的,并且是强劲的,因为在这3项研究中,其有效降低的幅度大于25%。然而,同样有说服力的是,SGLT2抑制降低了DKD的风险,后者是导致终末期肾病(ESRD)的慢性肾(CKD)最常见的原因。在3项CVOTs中,大约80%的患者在基线时服用了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARB),对于基线白蛋白尿正常的患者,在试验结束时,SGLT2抑制剂显著降低了的各种程度的微量和大量白蛋白尿,且适度降低了尿白蛋白与肌酐的比值(UACR)。除了这些替代终点外,SGLT2抑制剂还降低了临床上重要的肾脏复合终点。例如,对EMPA-REG OUTCOME的二次分析,肌酐倍增、肾脏替代治疗或肾脏死亡的肾脏复合终点降低了46%;在CANVAS方案、DECLARE-TIMI 58试验和这些CVOTs的累计分析中,都报道了类似的效果(Zelniker et al., 2019)。值得注意的是,在Zelniker及其同事的汇总分析中,与处于疾病晚期的参与者相比,基线为早期CKD水平的参与者保留了这种肾脏获益的作用幅度,甚至可能更加突出。尽管在CVOTs中观察到了一致和适度的治疗效果,但二级肾脏结局获益在很大程度上被认为是产生假设,因为CVOTs对于这些结局没有把握,并且因为在基线时存在CKD的患者不足30%。根据这些CVOTs而出现的实践上的主要变化,是批准SGLT2抑制剂适应症的变化。在某些行政辖区,恩格列净和卡格列净现在被批准作为二甲双胍的一种辅助治疗,用于减少心血管风险,包括与其相应CVOTs中的肾脏纳入/排除标准一致,用于估计的肾小球滤过率(eGFR)低限值在30 mL/min/1.73 m2的患者。值得注意的是,一些主管部门最近将达格列净的eGFR阈值调到45 mL/min/1.73 m2。


  在2015年第一项CVOT发布4年后,才出现了更明确的使用SGLT2抑制剂治疗DKD的临床证据。在有明确DKD患者中,进行了卡格列净与肾脏事件评估(CREDENCE)试验,以明确SGLT2抑制剂卡格列净,对于有T2D和DKD的大量白蛋白尿患者,作为一种肾脏保护治疗的安全性和有效性。正如设计和基线文件所述,这项多中心平行小组研究随机分配了4 401例有DKD的成人到100mg/d的卡格列净组或安慰剂组(Jardine et al., 2017)。一级复合终点是RSRD、血清肌酐倍增、或肾脏或心血管死亡,还设有各种二级终点(Jardine et al., 2017)。


  与其他正在进行的SGLT2抑制剂的肾脏保护试验相比,CREDENCE比较独特,因为它只限于有DKD的参与者,DKD的定义是:eGFR为≥30-<90 mL/min/1.73 m2和大量白蛋白尿(UACR>300-5,000 mg/g)。参与者还需要服用最大耐受剂量的一种AECI或ARB。达格列净-慢性肾病试验(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03036150)已经纳入了有大量白蛋白尿(eGFR≥25-<75 mL/min/1.73 m2)的患者,并计划为非糖尿病CKD患者设立一个亚组。恩格列净-肾脏试验(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03594110)将纳入eGFR低至20 mL/min/1.73 m2的患者。在≥20-<45 mL/min/1.73 m2的范围内,参与者可以存在正常、微量或大量白蛋白尿。因此,在总体背景中,CREDENCE提供了迄今为止通过SGLT2来预防DKD和肾脏保护最集中的证据。更重要的是,与先前报道的SGLT2抑制剂CVOTs中的患者相比,CREDENCE队列中肾脏疾病进展的风险要高得多。与EMPA-REG OUTCOME和CANVAS方案中eGFR约75 mL/min/1.73 m2以及DECLARE-TIMI58中约85 mL/min/1.73 m2相比,CREDENCE平均eGFR为56 mL/min/1.73 m2。此外,CREDENCE的中位数UACR浓度为927mg/g,而在已发表的CVOTs中,基线时有微量或大量白蛋白尿的患者小于1/3。最后,CREDENCE的基线血压是高的(收缩压140 mmHg,相比既往的CVOTs为135 mmHg),这进一步增加了发生肾脏和心血管事件的风险。在2018年秋季,在计划进行的中期分析后,由于有效,CREDENCE试验提前停止;最近公布了全部结果(Perkovic et al., 2019)。在整个队列中,卡格列净组的一级终点降低了30%(HR 0.70,95%CI 0.59-0.82,P=0.00001),这是一种由肌酐倍增(40%降低)和ESRD(32%降低)显著降低驱动的效果,其中包括肾脏替代治疗风险降低26%。在CKD状态或基线白蛋白尿水平或相关基线临床特征中,均未发现异质性。肾脏死亡和心血管死亡的数量减少(但没有统计学意义)。也许正如基于先前CVOT的结果所预期的那样,HHF的风险降低了39%。在卡格列净治疗组中,白蛋白尿降低了31%,eGFR下降减弱至2.7 mL/min/year,血压平均降低了3.3/0.95 mmHg、体重降低了0.80公斤。


  卡格列净对主要不良事件的影响,对于今后在DKD的情况下临床应用CREDENCE试验的结果也具有重要的意义。与CANVAS方案不同的是,没有下肢截肢的征象和没有增加骨折的风险。虽然,围绕卡格列净在CANVAS方案与CREDENCE试验中安全性差异的根本原因,进行充分讨论不属于本讨论的范筹,但在DKD患者中,可以合理地得出结论:卡格列净的安全性是可靠的。事实上,临床前研究表明,卡格列净与急性肢体缺血后腿部的灌注改善相关(Sherman et al., 2018)。然而,作为所有糖尿病患者常规临床护理的一部分,无论使用何种降糖方案,时刻警惕发生肢体缺血及减轻骨折风险是理所当然的。


  因此,在当前的临床试验背景中,CREDENCE是证实可改善T2D患者肾脏和心血管硬终点的第4项试验。当然,CREDENCE试验与先前基于独特的DKD-特定研究队列的工作是不同的,其设计和执行均围绕着一级肾脏终点进行。因此,在不久的将来,看来主要的糖尿病和肾脏指南将不可避免的发生更新,以与CREDENCE试验的结果保持高度一致。在20世纪90年代和21世纪初,医疗亚专科和全科医生围绕着ACEI和ARB的试验结果,一旦明确这些治疗不仅能降压,而且独立于降压,对于动脉粥样硬化、心力衰竭和肾脏病还是改变疾病转归的治疗,就修正了他们的临床实践。同样,医生们现在也必须学会如何改变使用SGLT2抑制剂的理由,不仅要作为降糖药使用,而且应将其视为DKD改变疾病转归的治疗,并作为在适宜的临床情况下降低心血管风险的策略。这包括目前在eGFR≥30 mL/min/1.73 m2和有大量白蛋白尿的DKD患者中,在选择用于肾脏保护时,安全、循证地使用这些药物。


  尽管CREDENCE已经回答了几个关键的临床问题,并填补了目前在DKD管理上的一个空白,但其他问题将只能在未来的工作中进行研究。首先,CREDENCE的结果,使得要明确SGLT2抑制剂独立于降糖能否降低T1D患者的肾脏和心血管风险变得更加紧迫。恩格列净-肾脏试验将包括T1D患者,从而提供在T1D的情况下,有关心肾保护的信息,但预期只有少数T1D患者会被纳入。同样,SGLT2抑制剂在非糖尿病CKD中的应用,正在小规模的机制研究和大型结局试验如恩格列净-肾脏和达格列净-慢性肾病中进行研究,以充分利用对这些药物所提出的独立于葡萄糖的作用机制。在近期内,肾脏科、心血管科、内分泌科和全科医学科将需要把重点放在知识的转化上,并通过继续医学教育和实践指南的改变,向医生和相关的卫生专业人员传播CREDENCE的结果,包括通过适当的病人教育如何安全地使用这些药物。对于DKD患者来说,CREDENCE试验结果显然是一个重大的胜利。


    2019/6/9 9:42:22     访问数:352
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