伴高血栓和高出血风险的非瓣膜性房颤患者如何选择抗凝策略?

作者:王冬梅[1] 
单位:解放军980医院[1]

  心房颤动(AF)在一般人群的发病率为1.0 ~2%,心脏病患者为4.0 %,而严重心脏病患者为40 %。AF的发病率约占心律失常总数的15%,是继室性早搏后的第2位常见的心律失常。大量研究表明AF患者增加血栓栓塞事件的风险,在AF的栓塞事件中,缺血性卒中占80%,外周血栓栓塞占20%。AF增加缺血性卒中风险约为5%·年,5年的发生率高达20%。所有缺血性卒中患者中的15%为AF所致,在年龄≥80岁的缺血性卒中患者中,25%为AF所致。在AF患者中,非瓣膜性房颤(NVAF)占70%,NVAF发生卒中风险是非房颤患者的5倍。AF所致缺血性卒中的风险随着年龄增加而增加,50-59岁为1.5%,80-89岁为23.5%,卒中发生后一年的死亡率可达30%。GARFIELD-AF注册研究显示,新发AF患者死亡率为 4.3% ·年,缺血性卒中和大出血并发症分别为1.3%·年和0.8%·年,缺血性卒中是导致死亡的主要原因之一, CHA2DS2-VASc 评分≥ 3 分是死亡的预测因素。AF患者经抗凝治疗可降低64%的缺血性卒中风险及26%的全因死亡率。抗凝治疗虽然是降低早期死亡率的独立预测因素,但是,抗凝治疗的最大风险是致命性出血,颅内出血的死亡率为25%。因此,权衡抗凝治疗的获益及风险是重中之重。 

 
  2019 AHA/ACC/HRS房颤患者管理指南建议:房颤患者CHA2DS2-VASC评分≥2分的男性和≥3分的女性推荐进行抗凝治疗(I,A)。除了中度至重度二尖瓣狭窄或植入机械心脏瓣膜者,非维生素K口服抗凝药(NOACs)优先于华法林(I,A)。对于接受过冠脉支架置入术、有风险的AF患者,双联治疗(氯吡格雷+利伐沙班15 mg/d或达比加群150mg bid)是合理的,与三联治疗相比可有效降低出血风险(II a,B-NR)。CHA2DS2-VASc评分男性≥2分、女性≥3分,肌酐清除率<15 ml/min或透析的AF患者,使用华法林(INR 2.0 ~3.0)或阿哌沙班进行口服抗凝治疗是合理的(II b,B-NR)。AF伴中、重度慢性肾脏病(CKD),高CHA2DS2-VASc评分,当肌酐≥1.5 mg/dL (阿派沙班),CrCl 15 ~30mL/min(达比加群),CrCl <50mL/min (利伐沙班),或CrCl 15 ~50 mL/min (依度沙班),并减少NOACs的用药剂量(II b,B-NR)。  


  目前,无论是指南还是临床研究均已证实了AF患者抗凝治疗的必要性和重要性,特别是CHA2DS2-VASc 评分≥ 3分的AF患者。然而,具有高血栓风险的AF患者中,很多同时也合并着高出血的风险。现有的口服抗凝药包括:维生素K抑制剂华法林(warfarin),II因子抑制剂达比加群(dabigatran),Xa因子抑制剂利伐沙班(rivaroxaban)及阿派沙班(apixaban),新进又增加了Xa因子抑制剂依度沙班(edoxaban)。抗凝药物的选择是摆在医师面前的首要问题。Adeboyeje等报道一项回顾下研究,44,057例NVAF患者,平均年龄 70 岁,女性41%,随访36,636.2 人次/年。服用华法林 (n = 23,431)、达比加群 (n = 8,539)、阿派沙班 (n = 3,689)和利伐沙班 (n = 8,398)进行抗凝治疗。平均CHA2DS2-VASc 评分为3.3分,HAS-BLED 评分为2.1分。结果显示发生的大出血事件为2,337次/36,636.2人·年 ,其中华法林为 6.0 %·年,达比加群为2.8 %·年,阿派沙班为3.3%·年,利伐沙班为5.0 %·年。达比加群及阿派沙班的大出血事件比华法林及利伐沙班更低(HR = 0.67及HR = 0.52;HR = 0.67及HR = 0.52),利伐沙班与华法林的大出血事件相当(HR=1.00),达比加群比阿派沙班有更高的消化道出血风险 (HR = 1.43)。一项阿派沙班对比其它口服抗凝药的研究,入选47,634 例NVAF患者,CHA2DS2-VASc 评分≥2分占73.9%,HAS-BLED 评分≥2分占53.9%。结果显示,华法林比阿派沙班缺血性卒中和大出血事件均明显增加(HR = 1.44和HR = 1.99)。利伐沙班和达比加群对比阿派沙班,缺血卒中事件相似(HR = 1.08和HR = 1.27),大出血明显增加(HR = 1.77和HR = 1.33)。华法林和利伐沙班对比阿派沙班,全因事件的住院率明显增加。因此,对高血栓和高出血风险AF患者的抗凝治疗,阿派沙班比华法林、达比加群及利伐沙班更有效、更安全。


  当今抗凝药物应用的剂量基本是标准剂量,达比加群150 mg bid,利伐沙班20 mg qd,阿派沙班5 mg bid,华法林用量要到达INR2~3。然而,标准剂量的抗凝药在应用中可发生不同程度的大出血事件,特别是高HAS-BLED 评分的患者。是否能降低抗凝药物的剂量?其获益及风险比如何?近期的一些研究回答了这一问题。来自一项韩国的研究观察了低剂量NOACs对NVAF的获益风险关系,入选患者56,504例,口服华法林 10,409 (18.4%) 例;达比加群12,593 (22.3%)例,其中低剂量占75.1%(110 mg bid);利伐沙班21,000 (37.2%)例,其中低剂量占59.7%(10或15 mg qd);阿派沙班12,502 (22.1%)例,其中低剂量占62.7%(2.5 mg bid)。平均CHA2DS2-VASc评分≥3.5分,HAS-BLED 评分≥2.5分,平均随访15个月。结果显示,在高血栓和高出血风险的AF患者中,NOACs比华法林发生更低的缺血性血栓事件和死亡率,达比加群和阿派沙班比华法林发生更低的大出血事件。但在年龄<75岁不伴CKD患者中,低剂量阿派沙班不比华法林获益。近期一项台湾的研究也显示了低剂量的NOACs 与华法林对比,能减少缺血性卒中、全身血栓、死亡及颅内出血的风险。因此,在东亚人群中,低剂量的NOACs对NVAF患者同样获益,并大出血风险降低,对于高HAS-BLED 评分患者可以尝试应用。


  急性冠脉综合征(ACS)伴AF患者,既需要抗血小板治疗,又需要抗凝治疗。既往研究已证实,抗血小板和抗凝药联合用药明显增加大出血的发生率。2018年发表的荷兰一项注册研究,观察了大样本量的抗凝药和抗血小板药联合应用对大出血的影响,272,315例AF患者,中位数年龄75 (67-83)岁,随访 1,373,131人/年。结果显示,发生31,459 例发生大出血(2.35%·年)。单用维生素K口服抗凝药(VKA)出血风险(HR)为1.13 ,VKA+单抗血小板药HR为1.82 ,NOACs+单抗血小板药HR为1.28 ,VKA+双抗血小板药HR为3.73,NOACs +双抗血小板药HR为2.28,三联治疗的大出血率为10.2%·年。年龄> 90岁患者大出血率为22.8%·年。CHA2DS2-VASc 评分> 6分患者大出血率为17.6%·年。有出血病史患者的大出血率17.5%·年。指南也指出ACS伴AF具有高血栓风险的患者,双联与三联治疗相比可有效降低出血风险。抗凝药物与抗血小板药物联合应用,NOACs比华法林发生大出血的风险更低,因此,应首选NOACs与抗血小板药物联合应用。


  既往研究已证实了多种药物和食物对华法林血药浓度的影响,如:阿司匹林、红霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀类、丹参等能升高INR数值,而维生素K、利福平、泻药、苯妥英钠、苯巴比妥、螺内酯等能降低INR数值。然而,药物对NOACs影响的研究并不多见。近期台湾的一项研究观察其它药物对NOACs的影响,入选91,330例NVAF患者,平均年龄74.7±10.8岁,CHA2DS2-VASc评分为3.9±1.8分,HAS-BLED 评分为3.3±1.3分。结果显示NOACs联合其它药物大出血发生率增加的有:NOAC+胺碘酮为13.94‰·年,NOAC+氟康唑为138.46‰·年,NOAC+利福平为 36.9‰·年,NOAC+苯妥英钠为 52.3‰·年。而NOACs合用阿托伐他汀、地高辛、红霉素及克拉霉素,大出血的风险反而降低。维拉帕米、地尔硫卓、决奈达隆及酮康唑对大出血没有影响。因此,对于高出血风险的AF患者抗凝治疗中,应注意联合用药的问题。


  对于抗凝治疗导致出血的其它影响因素目前亦有报道,一项研究观察了5,008 例AF患者,平均CHA2DS2

 
  综上所述,我们看到了现实世界的NVAF患者中,伴高缺血和高出血风险的人数很多,老年人占多数,高龄者也不乏其人,而且多数合并其它疾病。针对这部分患者,我们如何选择抗凝治疗方案呢?这是一个比较棘手的问题,也是一个必须解决的问题。根据指南和临床观察的结果,以下建议供大家参考:①抗凝药的选择:根据大出血的发生率(阿派沙班<达比加群<利伐沙班、华法林),优选NOACs,在NOACs中,阿哌沙班和达比加群大出血的发生率比较低,基于我们国内目前现有的NOACs,达比加群优选于利伐沙。②高龄患者的药物选择:2016年ESC/EACTS房颤指南建议,年龄≥75岁,达比加群减量为110mg Bid(I,A)。2018 EHRA NOAC 实践指导推荐,年龄≥80岁,体重≤60Kg,肌酐≥133umol/L,符合2条以上,阿派沙班减量为2.5mg Bid;年龄≥80岁,服用维拉帕米增加消化道出血。达比加群110mg Bid。因此,≥75岁患者可用低剂量(1/2标准剂量)的NOACs更安全,若无条件服用NOACs,华法令的达标标准可降低(INR 2左右)。③尽量纠正能纠正的导致出血的危险因素:如高血压、INR不稳定、药物诱导的出血(抗血小板药等)、过量饮酒、贫血、肾功不全、肝功不全、血小板减少等。④对患者及家人加强宣教及管理,老年人防止摔倒,采用必要的防护措施。口服抗凝药后,75~80岁患者,每6个月检查一次肝、肾功能。进行动态出血风险监控,观察是否存在皮肤黏膜瘀斑、擦伤、牙龈出血,以及血便、血尿等,做到尽早发现。避免自行增加其它药物,特别是避免使用非甾体类抗炎药物,在医生指导下联合使用抗血小板药物。以上是常规建议,但对于每一个患者都应进行个体化分析,综合考虑患者自身疾病、药物及客观条件等因素,最后做出合理化治疗方案。总之,目前的治疗理念是重视疗效的净获益,要高缺血和高出血风险患者的治疗中找到最优化的平衡方案,既要遵循指南,但又得进行个体化分析,才能使患者获得最大的净收益。


    2019/6/4 22:26:49     访问数:280
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