抗心衰药物的过去、现在与未来

作者:John McMurray[1] 
单位:英国格拉斯哥大学心血管与医学科学研究所[1]

  心力衰竭是各类心血管疾病的重要的共同转归,随着人口老龄化社会的加速形成,心力衰竭的患者在临床愈发多见。因此,各国心血管病专家正不懈努力,研发抗心衰药物。2019年5月31日于上海举行的第十三届东方心脏病学会议上,来自英国格拉斯哥大学心血管与医学科学研究所的John McMurray教授进行了题为《心力衰竭药物治疗:有哪些药物正在研发中》的主题演讲。

 


  据了解,John Joseph Valentine McMurray为英国心力衰竭学会理事会成员、ACC/AHA 2012~2013年度心力衰竭指南委员会联合主席、KDIGO 2011/2012年度指南编委会成员、ESC 2011/2012年度心力衰竭指南工作组主席,新英格兰医学杂志、循环、循环-心力衰竭子刊,糖尿病护理、欧洲心力衰竭杂志等期刊编委会成员,并参与多项重要临床试验主席:如PARADIGM-HF,VALIANT,NAVIGATOR等。


  他在发言中指出,2001-2014年间,有许多针对心衰的临床试验结果陆续发布(图1),形成了目前各国指南以β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)/脑啡肽酶抑制剂(ARNI)及醛固酮受体拮抗剂为基础的抗心衰“金三角”用药理念。与此同时,缘于许多患者因心肌重构导致双心室运动不协调这一病理生理学特征以及恶性心律失常导致不良心血管事件高危这一临床事实,以心脏再同步化治疗(CRT)和埋藏式心脏复律除颤器(ICD)为代表的器械治疗手段显著提高了此类患者的生存率。尽管如此,心衰患者的总体预后仍不令人满意,各国学者对抗心衰药物进行探索的脚步从未停止。

 


图1 2001-2014年心衰领域得到阳性结果的重要临床试验


  目前,有许多新型抗心衰药物正在研发,亦有不少旨在观察新药可否降低心衰患者死亡率、改善预后的临床试验正在进行。

 

  在射血分数降低性心衰(HFrEF)领域,可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂维利西呱潜在治疗前景。sGC可通过增加细胞内cGMP浓度起到血管舒张、利钠利尿、抗纤维化、抗心肌肥大的生理作用,故适当刺激sGC可能对缓解心衰有益。VICTORIA研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验,共纳入4872名症状性患者,主要探索口服sCG激动剂抗心衰疗效和安全性。心肌肌球蛋白激活剂(omecamtiv mecarbi,OM)是另一类受人关注的抗心衰新药,可通过增加肌球蛋白与肌动蛋白的紧密结合起到延长心室收缩期、增加心排量等效果。目前, COSMIC研究已初步验证了其在控制心率、增加心排量、提升左室射血分数(LVEF)等方面的有效性,另一更大规模的通过改善心肌收缩力进而减少心力衰竭患者不良心脏结局的全球性路径研究(GALACTIC-HF)研究也正在进行。

 


  几年前,在CONFIRM研究结果公布后,心衰患者的铁代谢情况与补铁治疗逐渐受到关注。事实上,铁缺乏(伴或不伴贫血)在心衰患者中并不鲜见,对HFrEF患者静脉注射铁剂可有效改善症状、提高生活质量和活动耐量,且看似安全,但静脉注射铁剂能否减少此类患者的住院或死亡风险尚缺乏依据。期待正在进行的IRON-MAN研究、Affirm-AHF研究、FAIR-HF研究和HEART-FID研究可以从不同角度填补这一缺憾。


  糖尿病与许多心血管疾病以共患病形式出现。现已证实,以达格列净和恩格列净为代表的SGLT-2抑制剂可在有效控制血糖基础上显著降低心血管死亡率,为糖尿病患者带来额外的心血管获益。鉴于SGLT-2抑制剂的肾脏作用,部分学者看好其代谢性利尿远景,并以此寻找新的心衰治疗靶点。然而,这类物是否能用于已有心衰患者的治疗,而不仅仅是预防心衰的发生?其仅适用于糖尿病患者,还是所有心衰病人?仅对HFrEF有效,还是可以推广至HFpEF群体?这些问题,陆续进行的CHARM DAPA-HF研究、 DELIVER研究、EMPEROR-Reduced研究和DAPA-HF研究等临床试验或许可以给我们带来答案。


  在射血分数保留性心衰(HFpEF)治疗领域,目前则缺少更多循证依据。目前普遍认为,以沙库巴曲这一脑啡肽酶抑制剂对ARB进行补充治疗可能有益。作为迄今开展的样本量最大的HFpEF治疗相关临床试验,PARAGON-HF研究纳入了来自43个国家的4822例患者,旨在比较ARNI与ARB治疗HFpEF对患者临床结局的影响,其结果值得期待。此外,尚有EMPEROR-Preserved研究、DELIVER研究对SGLT-2抑制剂用于治疗HFpEF的治疗前景进行探索。


  对于某些难以分类的心衰,SOLOIST-WHF研究正在对索格列净(一种SGLT1/2抑制剂)对心衰合并2型糖尿病患者疾病恶化后心血管事件的影响进行探索。而TRANSFORM-HF研究则是对比托拉塞米与呋塞米对心衰的治疗效果,以此实现对传统抗心衰药物使用的精进和优化选择。


  总得来说,21世纪以来心衰的药物治疗取得了显著进展。近年来,以沙库巴曲缬沙坦为代表的许多药物陆续出现,更使得心衰患者的死亡率进一步下降。另一方面,科学研究的进步使诸多新机制被不断揭示,为治疗心衰提供了更多潜在靶点。毫无疑问,心衰治疗正在和即将经历更为激动人心的历史时刻!


    2019/6/2 9:37:08     访问数:559
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