生物可吸收支架:何去何从?

作者:陈淮沁[1] [2] 何森[1] [2] 
单位:新加坡国大医院[1]
新加坡国大医院[2]

  近年来,生物可吸收支架(bioresorbable scaffold, BRS)逐步进入人们视野,被认为是冠心病介入领域的第4次技术革命。支架材料主要是可降解的聚合物类及金属类等,如聚左旋乳酸、镁及铁;主要理念及理论优势:支架在置入后早期支撑病变血管,后在2-3年内完全降解,最终恢复血管的自然形态和舒缩功能,支架降解后不会禁锢边支血管,还可在同一病变部位反复进行介入治疗以及与磁共振检查兼容等,可克服晚期和极晚期支架内血栓(stent thrombosis,ST)发生。似乎BRS支架接近完美,但真实世界情况如何呢?


一、BRS支架现有的临床研究


  2006年开始,对于BRS支架的ABSO RB cohort-A、ABSO RB cohort-B及ABSO RB extend等非随机临床研究逐步启动,相关研究结果均提示BRS支架与药物洗脱支架(drug eluting stent,DES)相比有着的不俗表现。2013年开始的ABSO RB Ⅱ 是首项随机比较BRS与DES(XIENCE支架)的研究,在1年及2年随访,BRS和XIENCE组的临床终点无统计学差别。2012年启动、2015年发布的ABSO RB Ⅲ 研究纳入2008例稳定或不稳定心绞痛患者,随机按2:1的比例接受BRS和XIENCE支架治疗,1年随访,结果显示两组之间临床终点及血栓无差异。基于上述研究结果,BRS支架分别于2010年10月和2016年7月获得了CE Mark和FDA Approval而于欧洲和美国上市。然而后续随访结果并未达到研究预期,随之而来的是针对BRS支架的一系列质疑。


  在2016年TCT大会上公布的ABSO RB Ⅱ 研究的3年结果显示:硝酸甘油诱导的血管舒张在两组间并无统计学差异(BRS 0.047mm vs. XIENCE 0.056mm,p=0.49),表明BRS在该指标上对XIENCE的优效性结果没有达到;该研究的另一重要指标支架节段内晚期管腔丢失也未达到预期的非劣效结果(BRS 0.37mm vs. XIENCE 0.25mm,非劣效p=0.78);而BRS在器械相关复合终点则明显处于劣势。2017年TCT会议上公布的ABSO RB II 研究的4年随访结果开始使BRS受到质疑,结果显示靶病变失败率在BRS支架高于XIENCE支架(p=0.05),血栓发生率BRS支架效果劣于XIENCE支架(p=0.0347)。2017年3月ACC年会上公布的ABSO RB III研究的2年随访结果提示BRS支架靶病变失败显著高于XIENCE支架(10.9% vs. 7.8%,p=0.03),但以上结果在排除小血管之后(<2.25mm)未见显著性差异;支架血栓虽然BRS高于XIENCE支架(1.9% vs. 0.8%),但未达到统计学差异。因此,FDA发出警告指出BRS植入可能有增加心脏不良事件的风险,该风险主要体现于小血管(<2.25mm)。2017年12月JACC上发表的ABSO R III 研究3年随访结果显示两组患者靶血管失败率无统计学差异 (p=0.056),但BRS组支架内血栓形成发生风险更高(2.3% vs. 0.7%,p = 0.01)。基于现有证据,雅培公司于2017年宣布停止Absorb BRS支架在全球的销售,但将继续研发下一代生物可吸收支架。


  2018年发表在Circulation杂志上的荟萃分析共纳入了3389例植入BRS支架的患者,其比较了BRS与XIENCE支架1年的复合终点以及器械水平的复合终点以及缺血驱动的靶病变血运重建,结果均没有差别,这提示在简单至中等复杂病变中BRS支架有较好的有效性,但ST均略高,分析发现ABSO RB III中极小血管比例偏高,可能是ST发生偏高的原因之一;然而随访时间的延迟则提示BRS组在3年时存在较高靶血管失败及较高的支架内血栓,而且在1-3年期间上述终点也在BRS组较高;分析显示靶血管失败及支架内血栓与小血管相关(<2.25mm)。


  但并非所有研究结果都不理想,其中2013年启动ABSO RB China研究旨在评价BRS支架对比XIENCE支架的安全性及有效性,入选480例患者,1:1随机分配。随访1、2年及3年时,BRS节段内主要终点事件发生率持续显示非劣效性,且在2-3年间,两组均未发生支架血栓。


二、BRS支架的PSP植入原则


  目前研究认为早期支架失败及支架内血栓形成的机制主要包括:过度扩张导致的急性支架破裂、缺乏影像学指导相关支架膨胀不全/变形及病变未能全覆盖、由于BRS支架梁固有较厚并在小血管进行了植入。晚期支架失败及支架内血栓形成的机制主要包括:支架膨胀不全/变形及病变未能全覆盖、BRS支架具有的晚期不连续及特有的病理生理改变等。INVEST注册研究纳入19个中心,共计38个极晚期支架内血栓,这些病变进行了OCT检查,事件的中位随访事件为20个月,结果提示BRS支架极晚期血栓的机制主要包括支架不连续(42.1%),支架变形(18.4%),新发动脉粥样硬化(18.4%)及膨胀不全(10.5%)等。


  在植入支架时,一般应遵循PSP原则,即充分预处理病变(prepare the lesion),选择合适尺寸的BRS支架(size appropriately),后扩张支架(post-dilate)。目前分析提示ABSO RB研究中极晚期血栓形成事件可能与试验设计时未能明确要求PSP标准的植入技术密切相关,此外,ABSO RB III研究中有相当一部分小血管病变(≤2.25mm)被植入了BRS支架,这部分患者靶血管失败及支架血栓明显升高;而除外小血管病变,根据PSP标准对ABSO RB RCTs进行分析,结果显示不良事件发生率与XIENCE支架相似。


  我们中心,即新加坡国立大学心脏中心(National University Heart Center, Singapore; NUHCS)从2011年10月至2014年6月共计纳入BRS支架患者227例(STEMI 83例,NSTE-ACS 71例),OCT/IVUS指导下39例(17.2%),后扩张164例(72.2%);1年靶病变失败率(4.8%)低于吸收ABSO RB III研究(7.8%),但与ABSO RB extend(4.9%)相似;支架内血栓4例(1.8%)。其中后扩张比例较高,这可能与靶病变失败率较低相关。


三、当前BRS未满足的需求是什么?


  BRS目前的局限主要在于支架机械性能、支架内皮化速度、支架内血栓、支架降解速度与局部炎症、临床病变适用范围方面。机械性能方面,BRS使用生物高分子聚乳酸作为支架材料,但支架延展性不佳、最大抗拉强度小、弹性模量小限制了后扩能力,目前有研究正致力于通过改变分子排列来增加材料的径向支撑力。支架设计方面,为了解决支架应力分布不均、表面与内核降解速度不均和释放过程中会产生支架损伤的问题,应根据应力分布设计支架结构,关注支架的微观结构。支架内皮化速度方面,0-24 h内支架梁后血流动力学变化限制了内皮化,所以支架在40-72 h时开始内皮化,2017年JACC上的研究显示圆形支架梁将促进内皮化。BRS支架内血栓方面,发生原理与DES支架内血栓相似。


四、总结


  生物可吸收支架的出现无疑是冠心病介入治疗的里程碑事件。然而,和所有新生事物一样,BRS支架也不是完美的,早期在取得了一系列令人瞩目的成绩后,我们也应该直面BRS支架的问题。对于临床医师来说,我们应严格掌握生物可吸收支架使用的适应症,严格按照PSP规范植入BRS支架,尽可能将人为因素的影响降到最低,使支架发挥它最大的治疗效应,也是对患者最大的负责任。随着当前交叉学科合作进一步加强,新一代可吸收支架的研发速度已再次加速,值得大家期待。但任何事物的发展都是在不断的解决问题过程中得以升华,“衣带渐宽终不悔,为伊消得人憔悴”,这或许应该是我们对待BRS支架的态度,也是探求真知的必经历程。


    2019/5/22 9:52:16     访问数:540
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