重度心衰合并利尿剂抵抗

  容量超负荷是急慢性心衰发生发展的重要病理生理过程,是心衰住院的主要原因


1.利尿剂抵抗的定义


  1.1.目前对利尿剂抵抗的定义尚未达成共识,通常是指在使用足量袢利尿剂的情况下,心衰患者体内水钠潴留的状态未得到改善而不能达到钠水摄入和排泄平衡的状态


2.利尿剂抵抗的发生机制


  2.1.利尿剂药代动力学的改变  袢利尿剂在肾脏中发生作用时存在一个明显的S型的剂量-效应曲线

 


  A.心衰患者需要更高的利尿剂浓度才能达到相同的排钠作用  B. 急性失代偿性心衰患者服用利尿剂后其达峰时间和达峰浓度要晚于和低于代偿性心衰患者


  但这不能完全解释心衰患者的利尿剂抵抗,因为如果仅是药代动力学改变的原因,则可以通过增加剂量或改变用药途径来克服利尿剂抵抗


  2.2.肾功能不全  包括心肾综合征(CRS)经典心衰综合征是根据RONCO的分类方法,依据原发损伤器官及疾病进展快慢,分为以下五种类型:

 


  另外根据心衰综合征的病理生理特征,还可以采用如下图分类方法,其中血流动力学异常导致的心衰综合征最为常见,该种分类方法对于指导治疗可能更有帮助。

 


  心衰综合征的发生机制主要为:① 肾血流灌注不足和静脉压力增加及循环负荷增加;缺血、缺氧是导致肾脏损伤的直接原因,既往曾认为低心排是导致肾损伤的关键因素,Mullens的研究显示:充血才是导致肾损伤的主要原因,他分析了多个因素和肾损伤的关系,发现中心静脉压具有统计学意义,中心静脉压越高代表患者淤血严重。那么淤血是怎么导致肾脏缺血,继而导致肾损伤的呢?肾淤血导致肾脏细胞间液增加,压力增加。肾脏是有膜包裹的,液体增加肯定导致压力增加,增加的压力压迫肾脏的血管和肾小管,导致供血不足。

 


  ② 神经体液因子激活


  心衰导致的神经激素激活和肾血管收缩可导致肾衰;导致肾脏衰竭的直接原因,或者最后通路是肾脏的缺血、缺氧。肾脏是人体器官中的耗氧大户,心输出量的20~25%流向肾脏,但是其中90%是供应皮质的,即便在肾脏灌注降低的时候,依然能维持比较多的血流。


  肾脏的髓质只有肾脏血流的10%或更少,比较缺血, 而且肾脏髓质的循环的自我调节功能并不是很好,所以肾脏灌注低的时候髓质最容量受损。


  心衰患者合并肾功能不全时容易出现利尿剂抵抗:当Ccr<30 ml/min,噻嗪类利尿剂治疗通常无效;Ccr<10 ml/min,对袢利尿剂(如呋塞米肾髓质的顶部,或者内髓,平素耗氧低,对缺血、缺氧比较耐受,托伐普坦所作用的集合管在此部位;肾髓质的外侧,也就外髓部,平素耗氧多,灌注降低时,最容易受到损失的就是外髓。袢利尿剂的作用部位-亨利氏袢升支粗段就位于这个位置;动物试验显示:肾脏缺血首先受损的是外髓部。


  2.3.利尿剂与其它药物的相互作用 


  前列腺素能使血管平滑肌松弛,具有扩血管能力


  2.4.利尿后钠潴留  袢利尿剂是“阈药物”,只有超过阈剂量才能达到治疗效果


  2.5.低钠血症低蛋白血症和酸性内环境


  低钠血症会引起远曲小管钠盐转运减弱或继发性醛固酮增加,醛固酮有保钠的作用,故常伴有利尿作用减低


  袢利尿剂需要与白蛋白结合才能发挥出作用


  心衰及慢性肾功能不全患者体内循环性有机酸水平较高,如尿素氮


  2.6.远曲小管的改变  研究表明长期给予袢利尿剂可导致远曲小管上皮细胞代偿性肥大和增生,使此部位Na+重吸收能力增强,减弱了利尿剂的作用,并导致剂量-反应曲线右移[17]


  此外,肠道吸收利尿剂障碍


3.利尿剂抵抗的处理策略


  3.1.加大利尿剂剂量及转变利尿剂使用方式  根据心衰时袢利尿剂的药动学特点,最常用的有效治疗策略是增加利尿剂的剂量,这样能有效地达到利尿剂“阈剂量”


  3.2.利尿剂联用或换用更高级的利尿剂  由于袢利尿剂的长期使用可出现利尿后钠潴留和远端小管的改变,因此,联用作用于其他部位的利尿剂可产生相加或协同作用


  3.3.联用改善肾血流量药物  小剂量(<3ug/kg/min)多巴胺可选择性作用于肾动脉,扩张肾动脉,增加肾血流量,提高肾小球滤过率


  3.4.托伐普坦和重组人脑利钠肽


  托伐普坦是一种用于容量超负荷心衰患者的选择性血管加压素(抗利尿激素,AVP)V2受体抑制剂


  当发生心衰时,血浆BNP呈爆发性升高,但是与体内过度激活的神经激素相比,其分泌量表现为绝对或相对不足


  3.5 超滤 


  在目前的指南中,利尿剂用于急慢性心力衰竭仍是I级推荐,临床注册研究显示心衰住院患者中利尿剂的使用率 76.3-92%


  超滤治疗是指用机械装置从外周或中心静脉把血液抽出,通过第二个泵产生的静水压对血液进行过滤,过滤后再输送回患者静脉的过程


  此外,避免使用降低利尿剂作用的药物(如非甾体类抗炎药


  心力衰竭已成为65岁以上老年人住院的主要原因。目前,我国城乡居民总病死原因中,心血管病占首位,明显高于肿瘤及其他系统疾病


    2019/5/19 16:48:09     访问数:478
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