生命早期起源的慢性阻塞性肺病之研究

  "健康与疾病的发生起源(developmental origin of health and diseases,DOHaD)"学说是生物医学近20年来的一大进展,人们认识到生命后期的某些严重健康问题可能起源于出生后早期乃至胎儿期。源自20世纪80年代Barker[1]的研究认为,哺乳动物出生前和出生后发育的关键阶段,某些因素可诱导代谢作用发生永久性变化,使发育途径改变、机体对慢性病的易感性增加。虽然该理论对各系统慢病的整体现象解构尚待时日,但从肥胖、冠心病、糖尿病的队列研究中已经证实了这一现象的存在。


  哮喘和慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是成人常见的慢性呼吸系统疾病。针对哮喘而言,大宗文献已经显示初次发生于儿童时期的哮喘可以持续影响到成年。部分湿疹和食物过敏患儿会以"过敏进程"的模式逐步进展成为变应性鼻炎和(或)哮喘,并持续至成年。但是,成人时期最需要与哮喘相鉴别的COPD,其与生命早期的关系研究尚处于初步阶段。儿童时期可以直接罹患COPD,还是仅处于COPD的"量变期"或早期,需要等到成年后才发病,是值得深入探讨的问题,对于COPD的早期预防和干预、提高生活和生存质量具有相当意义。在此仅讨论起源于生命早期的COPD,因哮喘等原因继发出现的COPD不在讨论范围内。


一、COPD的相关疾病背景


  COPD是一种以持续呼吸道症状和气流受限为特征的疾病,通常是由于明显暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和(或)肺泡异常所导致。这种气流受限始终伴有气道高反应性,呈进行性发展,最终可进展成慢性呼吸衰竭和肺源性心脏病。小气道病变和肺实质破坏共同引起的慢性气流受限是COPD的特征。这一概念涵盖了大量引起持续性气流受限的疾病,但那些已知病因或具有特征病理表现的疾病,如支气管扩张症、肺结核纤维化病变、严重的间质性肺疾病等不属于COPD范畴。


  肺功能检查是COPD诊断的必备手段。根据国际通行的COPD防治指南(global initiative for chronic obstructive lung disease,GOLD)建议,在吸入支气管扩张剂后,第1秒用力呼气量(forced expiratory volume in one second,FEV1)与用力肺活量比值(即1秒率)<0.7表明存在持续气流受限,这是诊断COPD的主要条件。从临床进程发现:COPD的常见表型有两类,一种是经典表型即在成年后肺功能FEV1处于正常水平,但因吸烟等因素导致日后FEV1的快速下降,出现COPD;另一种是成年时FEV1的水平本身已低于正常下限值,进一步在各种诱因作用下,FEV1的轻微再下降就使其降到了"满足COPD的诊断标准"[2]。回溯后者的生长发育史则往往可以发现其在儿童期存在有FEV1水平降低的因素,这提示儿童时期影响肺功能发育的某些因素可能显著增加其未来发生COPD的可能性。


  COPD这一概念的内涵关键点包括肺功能持续性变化、主要累及小气道和存在肺气肿表现等。这些特征易与生命早期的一些因素相联系,例如早产及支气管肺发育不良、儿童时期的被动吸烟、环境污染和雾霾暴露等。但婴幼儿时期检测手段的受限又阻碍了COPD类似疾病在生命早期的及时识别。需要明确的是:究竟是儿童时期就客观存在COPD只是尚未通过检测发现与诊断,还是儿童时期只是COPD的孕育和量变时期。因此,胚胎到出生后的肺发育以及干预因素研究尤为重要。


二、肺发育的进程及影响因素


  呼吸系统是人类胚胎较早发育的系统之一。从妊娠4周起,肺芽、主肺动脉、气管和主支气管开始发育。先后经历了胚芽期、假腺管期、小管期、原始肺泡期和肺泡期5个时期。其中小管期的中后期(近28周)呼吸性细支气管和肺泡管开始出现。28周后,肺泡开始形成,出生时肺泡数量已近1亿。至生后2~4年肺泡数量才达到3亿~4亿,气道直径增长1倍。随着数量的增长,呼吸系统功能也随之发育。传统的观点认为:人类肺泡的复制在出生后3~4年即停止。2012年,利用高极化3He核磁共振成像技术进行的人体研究提示:从出生到成人期,肺泡的数量、体积和功能都存在持续的发育。出生后,肺的容积与身体的发育同步,与性别、年龄和种族有关。男性的肺容量在22岁达到最高水平,此时的肺容量是出生时的30倍,气体交换的表面积增加到20倍。女性的肺发育时间则稍提前[3,4]。


  肺功能主要包括肺通气功能和换气功能。文献提示,人生的第1个10年,躯体和肺功能都快速发育,第0.5秒用力呼气量(forced expiratory volume in 0.5 second,FEV0.5)可增加到20倍。另一项纵向研究得出的结论提示[2],7岁时儿童的肺功能是以后的重要预测指标,其降低是以后罹患呼吸系统疾病的重要标志。出生后肺功能所处的百分位数往往持续不变,即出生时最大呼气流速(maximal inspiratory flow,MEF)与成年后的肺功能1秒率相关,出生时的低MEF决定了成年后的肺功能1秒率也低。


  肺功能发育的影响因素中,遗传因素研究已经积累部分证据。一组家系资料和单核苷酸多态性资料研究发现[5,6],遗传因素可以解释近一半的FEV1表型变异以及2/3的1秒率变异。一项涉及近10万白种人群的全基因组学研究显示[7]:有26个位点和超过100种变异(包括纤毛结构蛋白和视黄酸受体等),可以解释FEV1值变异和1秒率变异。


三、COPD形成过程中的影响因素


  COPD的检测指标界定为1秒率<0.70。目前研究显示[8],COPD的临床表型可见于以下3类[9]。第1类是经典COPD的肺功能曲线,肺功能降低与吸烟或慢性烟雾暴露有关,双亲吸烟或呼吸道合胞病毒感染可加重其易感性。患者早期肺功能正常,多见40岁以后出现肺功能渐进降低至阈值以下后诊断。第2类是与哮喘相关的COPD曲线,表现为出生后由于反复喘息导致肺功能降低,学龄前期降低更明显,此后降低速度明显放慢,但持续低于阈值水平,3岁以内的肺炎等和空气污染可加速其降低。第3类是气流早期受阻的曲线,这类患儿出生前疾病或遗传因素就决定了其出生后的肺功能低水平,这种低水平往往持续到成人,患儿遇到外界刺激后肺功能将进一步快速降低。该表型往往与早产等因素有关,但既往儿科限于方式的限制,无法获取肺功能中1秒率的结果。只是在成年检测后才诊断,这一类型的临床转归值得关注。


  影响COPD形成的生命早期因素的研究文献多集中在4个水平维度展开,即遗传因素、宫内暴露、气道高反应性和出生后早期暴露。


1.遗传因素:


  遗传因素研究开展相对较多。2014年一项源自全基因组关联分析(genome-wide association study,GWAS)结果发现[9],COPD所涉及的基因包括4号染色体上HHIP、FAM13a,5号染色体上CDH6、8号染色体上CSMD1,10号染色体上PARD3、ADARB2、TMEM72-ASI以及14号染色体上RIN3。另有文献提示[10,11],位于11号染色体的MIR129-2、PRDM11、PTCH1、TMEM26、ANK3、FOXA1和HSD17B12等7个基因,2号染色体上EFEMP1,6号染色体上BMP6,12号染色体上WWOX,15号染色体上IL16、STARD5、TMC3,21号染色体上KCNJ2基因均与肺功能的发育相关。除基因外,以DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA为代表的表观遗传修饰也扮演着重要角色。多项研究综合提示调控FEV1水平的信号通路群数量较多,其中大部分仍待确定,每1条通路上的细微变异都有可能影响FEV1表型的变化。唯一刊出的一篇跨越所有年龄段,从婴儿期到成年期的系列研究显示[12],肺功能的变异与编码血管内皮生长因子的基因存在密切相关,这一基因也是气道发育的关键生长因子,而这在以往的GWAS中并未发现。更有趣的是该研究发现与FEV1相关的遗传变异也与心肌梗死、肿瘤和身高相关。


2.宫内暴露:


  对FEV1水平有影响的子宫内有害暴露包括产妇吸烟、早产、营养等,其中被广泛研究的是产妇吸烟。动物研究发现,胎儿直接暴露于尼古丁与母亲孕期吸入尼古丁烟雾具有相似的效应,表现为FEV1的降低、1秒率的降低和峰值流速的降低。一项涉及21 600例的欧洲出生队列Meta分析研究表明,妊娠早期的孕妇吸烟可以使儿童出现学龄前喘息或哮喘的风险分别增加1.45和2.10倍,生后肺功能出现降低,且与母孕期消耗烟草量呈依赖关系。有研究提示这与烟草及其产物改变去乙酰组蛋白活性和DNA甲基化状态,从而使部分敏感的相关基因表达。


  早产的影响在生后早期主要表现为支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)。29周胎龄以下出生的早产儿BPD的发生率是40%,BPD至成人期主要表现就是COPD。早产使正常宫内肺发育中断,肺泡的不成熟直接导致生命早期肺功能降低。一项最近的Meta分析表明,支气管肺发育不良是生命早期出现持续性FEV1降低的主要原因。不恰当的机械通气和氧疗是造成气道阻塞和炎症的重要诱因。更值得关注的是,那些既往认为没有早产并发症而生存下来的早产儿,其FEV1较足月儿也低7.2%[13]。一项涵盖了17项研究874 710例儿童的Meta分析表明,早产儿发生喘息性疾病的风险增高(or 1.46),32周胎龄以下出生的早产儿风险更高(or 2.81)[14]。


  关于出生后的"追赶生长"研究提示,肺功能的降低始终存在,喘息发生的风险增加。Turner等[15]研究提示,体重大幅增加的婴儿发生学龄前喘息和学龄期哮喘的风险明显增高。其中,早产儿体重的大幅增加较足月儿发生学龄期哮喘的风险增高最明显(or 4.47)。这一现象的机制可以归因于小气道和肺的发育与其他器官组织不同,出生后的肺组织发育处于相对低水平代偿,而机体追赶生长带来的是呼吸功能负荷的增强。极早产儿的内源性代偿和外源性干预无法完全弥合肺发育不足的后天追赶。脂肪组织分泌的瘦素在这一过程中可能扮演着重要的免疫调节作用。


  胎儿时期的营养失衡,包括孕母肥胖或消瘦、孕母膳食不当、胎盘功能低下等都可能致肺发育障碍。一项包括14个研究的Meta分析结果提示:超重孕妇较正常体重孕妇的孩子发生喘息的风险高(or 1.31)[16]。与之相类似:如果妊娠期体重增加速度过快的孕妇,孩子发生喘息的风险增高。此外,孕母妊娠期出现营养元素(如维生素B、E)摄入不足时,其孩子发生喘息风险增高[17,18,19]。N-6多不饱和脂肪酸可增加过敏的风险而N-3多不饱和脂肪酸则具有抗炎能力。叶酸和维生素B12的摄入则可以降低DNA甲基化异常的风险。


3.气道高反应性:


  气道高反应性不仅是哮喘也是COPD的重要临床标志。研究提示,气道高反应性的发生和严重程度是影响COPD发生的独立危险因素[20]。气道高反应性的发生涉及很多因素,主要是源自炎症介质持续释放导致气道病理变化,包括上皮脱落、杯状细胞化生、纤维化、平滑肌增厚、血管生成和细胞外基质变化。与哮喘不太相同的是,这些病变更多位于临近腺泡的解剖水平。1月龄的婴儿出现支气管高反应性是导致儿童时期肺功能降低的重要因素。


4.出生后早期暴露:


  主要涉及两个方面,呼吸道感染和空气污染。Edmond等[21]的结果队列研究提示,出生后早期罹患下呼吸道感染的患儿会出现慢性阻塞型呼吸道表现和FEV1的降低,且可能持续到成年。追溯到3岁以前罹患肺炎的成人肺功能检查结果显示[20],其FEV1较无肺炎历史者明显下降(0.76比0.80)。血清型3、7、21腺病毒所致的幼儿肺炎,肺功能损害的远期预后较明显,除了导致中重度的FEV1下降以外,还可引起闭塞性细支气管炎或支气管扩张。


  研究证据表明空气污染物的暴露与青少年肺功能发育的延缓和FEV1水平的降低有关[22,23]。在美国洛杉矶地区一项对生活在严重污染社区和污染最轻微社区的10~18岁青少年进行比较,严重污染地区FEV1低于80%预测值的人数明显增高,孕期污染空气的暴露同样对出生后FEV1水平有影响。随着污染状况的好转,如细颗粒物和二氧化氮浓度的降低,发生FEV1低于0.8预测值的患儿比例也明显降低(从7.9%降至3.6%)。


四、思考与展望


  COPD实质是一大类疾病,诊断依据是肺功能下降和除外其他引起肺功能降低的疾病。肺功能下降标准是吸入支气管舒张剂后1秒率<0.70,即为持续性气流受限;除外的疾病则是已知病因或具有特征病理表现的一组疾病。需要注意并警惕生命早期出现的多种诱因致持续性肺通气功能降低,可能就是COPD的前期或早期,这是一个连续的过程。当然,这种降低也可能仅是后期发生COPD的早期诱发因素。在当前,COPD诊断的金标准取消了年龄限定后,我们能否在儿童时期就早期诊断COPD并给予干预措施、改观预后,值得思索并供讨论。


  鉴别并判断上述这两种情况是有困难的。最重要的原因是随着新生儿支持技术的进步,越来越多的极早产新生儿存活下来,这类特殊儿童的肺功能尚无正常标准、多取足月儿数据替代,因此也就无从谈起肺功能降低的标准。其次,早产儿肺功能的检测方法还不成熟,常用的方法只能粗略估测肺通气功能,而以体描箱为代表的新技术在临床规范化应用尚待时日。目前,基于多中心大样本的流行病学资料、大数据分析是问题解决的可取之路。这一领域的研究需要呼吸生理和病理学、新生儿呼吸病学和成人呼吸病学、影像学和基因组学、蛋白组学等多学科的参与和整合,期待这一浩大而动态的生命科学研究将能揭开人类疾病的起源,许多疾病是源自儿童期乃至胎儿期的。让我们共同关注并携手合作。


来源:中华儿科杂志


    2019/5/7 10:43:11     访问数:117
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