尖端扭转型室速的药物基因组学研究进展

作者:洪葵[1] 
单位:南昌大学第二附属医院[1]

  尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes, TdP)是一种特殊类型的多形性室性心动过速,特征为QRS波群主波围绕等电位线周期性扭转,并伴QT间期延长。TdP发作时会出现晕厥,通常可自行终止,少数情况下进一步恶化演变为室颤,并引发心脏骤停或心源性猝死[1]。其中,药物引起的获得性长QT综合征(LQTS)伴TdP发作时具有潜在的致命性。药物基因组学旨在研究基因变异如何影响药物的有效性和安全性,将遗传学信息整合至临床实践,以指导新药研发和临床合理用药。基因变异影响药物作用的主要机制包括:导致药物代谢酶的功能缺失从而降低药物的代谢率,延长药物在体内的半衰期,增加血药浓度;改变药物与其受体结合的特性;直接影响某些基因的表达水平。药物基因组学已广泛用于评估心血管药物的安全性,为患者带来了获益,而近年来药物基因组学研究成果的涌现给临床实践带来了新的视角。本文对药物诱导TdP的潜在机制和药物基因组学进展作一综述,并探讨将来的临床应用和研究前景。


1.引起TdP的药物


  TdP的病因分为遗传性和获得性,多数由药物诱发的获得性LQTS引起,约占发病人数的80%,应密切监测心电图QTc间期变化。CredibleMeds网站列出了延长QT间期和/或具有引起Tdp风险的药物清单,并将上述药物根据TdP风险分为4类:已明确致TdP风险,可能致TdP风险,条件性致TdP风险和先天性LQTS避免用药[1]。目前临床上有187种延长QT间期和/或诱发TdP的药物,219种药物应避免在先天性长QT综合征患者中使用。据报道,延长QT间期药物引起TdP的发生率约为1%-10%。这些药物均可阻断hERG钾通道,其中包括I类和III类抗心律失常药物,如奎尼丁、普鲁卡因胺、伊布利特、多非利特、索他洛尔、胺碘酮和维拉帕米等。


  其他药物如大环内酯类抗生素、三环类抗抑郁药、抗精神药物、抗过敏药、抗病毒药、利尿剂、抗肿瘤药、止吐药、抗组胺药等也可延长QT间期,从而引起TdP。因此,在应用上述可能延长QT间期的药物之前,应先对患者进行个体化获益-风险分析,优选不延长QT间期或对QT间期影响较小的药物。如无替代药物,且用药的益处远大于风险时,应预先筛查并密切监测心电图QT间期[2]。


2.TdP的危险因素


  据统计,院内TdP的发生率明显高于院外,原因是住院患者通常存在更多已知的危险因素。2010年院内获得性TdP防治建议中总结了TdP发生的危险因素,共分为4大类:(1)临床病史:高龄(>65岁)、女性、严重器质性心脏病、充血性心衰、急性心肌梗死、服用利尿剂、联合应用一种以上延长QT间期的药物、静脉快速给药等;(2)心电图:QTc>500ms、用药后QTc延长>60ms、LQT2型复极改变、T波切迹、Tp-Te间期延长、心动过缓、传导阻滞、室性早搏引起的短长短周期现象等;(3)实验室检查:电解质紊乱、肝肾功能异常等;(4)潜在危险因素:患有潜在的先天性LQTS或携带遗传基因变异[2]。上述危险因素均可能诱发TdP或使药物诱导TdP的风险显著增加。


3.药物诱发TdP的机制


  3.1遗传学机制


  LQTS是一种心脏离子通道病,约75%的先天性LQTS由心脏离子通道基因突变引起。迄今已报道LQTs致病基因有15个,包括KCNQ1、KCNH2、SCN5A、ANK2、KCNE1、KCNE2、KCNJ2、CACNA1C、CAV3、SCN4B、AKAP9、SNTA1、KCNJ5、CALM1、CALM2[5]。其中LQT1、LQT2和LQT3的致病基因KCNQ1、KCNH2及SCN5A突变的检出率约70%-80%。KCNQ1和KCNH2基因编码的钾通道功能丧失,动作电位3相复极缓慢,QT间期和动作电位延长。SCN5A基因编码的钠通道功能异常时,引起晚钠电流增强,破坏动作电位2相平衡,延长动作电位时程,形成TdP发生的基质。56%-71%发生过TdP的患者具有QT间期延长的基质。钾通道功能缺失引起的LQTS因有效复极电流和复极储备减少,可能导致hERG阻断剂药效增强。在无危险因素的药物获得性LQTS患者中,上述3个致病基因突变占10%-15%;而抗心律失常药物诱导的TdP患者中,5%-20%的患者存在先天性LQTS。除1型和2型Jervell and Lange-Nielsen综合征之外,先天性LQTS均为常染色体显性遗传方式,外显率较低,约为25%。基因突变携带者的QT间期可能正常,当服用某些延长QT间期的药物后,显现出QT间期延长并发生TdP的表型。


  此外,一些LQTS致病基因的罕见或常见变异可能通过增加药物结合而增加钾通道阻断程度,从而增加TdP易感性[4]。研究发现TdP患者中KCNE1和ACN9基因的罕见变异的检出率明显高于对照组,37%的患者携带罕见的钾通道变异,而对照组仅为21%。NOS1AP基因编码调节神经元一氧化氮合酶功能的蛋白,已发现NOS1AP基因rs10800397多态性增加抗心律失常药物诱导的LQTS风险[6]。在176名药物诱导LQTS患者中发现,编码钾通道的KCNE1的单核苷酸多态性(SNP)D85N(rs1805128)降低“复极储备”,与QT间期延长明显相关(O R=9.0)。携带KCNE1基因G38S多态性的患者心电图具有LQT2类似的异常复极改变。目前已发现药物诱导LQTS的SNP包括:KCNE2基因的T8A和Q9E,KCNH2基因的K897T和R1047L,SCN5A基因的S1103Y和KCNE1基因的D85N和G38S变异等。


  Strauss等[7]通过全基因组关联研究确定影响基线QT间期的常见遗传变异,并通过加权组合建立了一套包含61个常见遗传变异的遗传学QT评分,此评分能很好地预测药物诱导的TdP发生。如此研究结果能在大样本里的真实世界人群中得到进一步证实,遗传学QT评分将可用于临床个体化药物治疗风险-获益的评估。


3.2药理学机制


  药物代谢在延长QT间期方面起关键作用,药物使用剂量过大、个体因基因变异或肝肾功能障碍导致药物代谢减慢等原因均可引起药物血药浓度升高,增加QT间期延长和TdP发生风险。除奎尼丁外,所有延长QT间期的药物引起TdP的风险均随剂量和血药浓度的增高而增加,如大剂量用药、肝肾功能障碍影响药物排泄、药物间相互作用等均可导致血药浓度增高,从而易于出现TdP。如健康受试者中使用治疗剂量的抗过敏药特非那丁仅使QT间期轻微延长,但在合并肝脏疾病或药物过量的情况下,药物代谢异常,血药浓度急剧上升,会显著延长QT间期。另外,静脉给药和快速给药时血药浓度较高,也是引起药物诱发TdP的危险因素之一。


  许多延长QT间期的药物通过细胞色素P450的代谢酶CYP2B6、CYP3A4和CYP2C19代谢,代谢效应可能与其表达水平相关。上述代谢酶活性均可被多种药物或食物抑制,已有报道显示,同时使用hERG抑制剂和抑制其代谢酶的药物时,TdP发生风险增高。如抗组胺药阿司咪唑和促胃动力药西沙比利都因联合使用代谢酶抑制剂引起TdP死亡,从美国市场撤出。研究也发现,细胞色素P450代谢酶的活性与SNP密切相关。美沙酮引起QT间期延长导致死亡与其代谢酶CYP2B6的三个SNP(Q172H、21563C>T和R487C)相关,纯合子基因型个体中检测出更高的美沙酮浓度[8]。此外,血药浓度不仅受药物代谢影响,还会因服用剂量、药物分布和排泄而改变,而这些因素如何影响血药浓度诱导TdP的潜在危险性尚不明确。


4.展望


  获得性LQTS引起TdP与众多危险因素和遗传变异密切相关。找出对影响药物代谢的遗传变异,通过基因筛查指导个体化选择药物和药物剂量,以最大限度地提高药物疗效并降低TdP发生的风险,将给存在危险因素的患者带来极大的获益。如何将药物基因组学与临床诊疗决策相结合是非常值得关注的问题。一方面,需在电子病历系统中嵌入药物作用相关的基因型,并给予相应的风险提醒;另一方面,应建立多基因遗传学风险评分系统,评估患者服用QT延长药物引起TdP的风险,更为精准地对患者危险分层,从而实现“量体裁衣”。


    2019/4/29 1:31:17     访问数:445
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