凝血因子Ⅻ及ⅩⅢ在主动脉夹层围术期凝血功能中的作用研究

  主动脉夹层外科手术常因术后出血及大量输注血液制品导致各种严重并发症的发生[1],一方面原因是术前的假腔形成造成大量凝血成分的激活及消耗,另一方面原因是术中低温造成凝血系统的抑制[2]。目前已有研究对围术期凝血功能及纤维蛋白原、血小板、凝血酶等重要凝血成分的变化进行报道[3],同时外源性凝血途径的启动因子之一—凝血因子Ⅶ已经被证实在促凝过程中发挥重要作用,其生物活性制剂也已广泛应用于临床[4-5]。但是,针对其他重要凝血因子,如内源性凝血途径的启动因子—凝血因子Ⅻ,及参与构成纤维蛋白稳定性的凝血因子ⅩⅢ,到目前为止仍然未见系统研究报道。为探讨凝血因子Ⅻ及凝血因子ⅩⅢ在主动脉夹层围术期对凝血功能的作用,本研究选取了确诊主动脉夹层并接受外科手术治疗的88例患者进行前瞻性研究。


1  对象与方法


  1.1  对象  选取2014年1月至2015年9月于首都医科大学附属北京安贞医院就诊的Stanford A型主动脉夹层(AAD)患者88例,均经院内主动脉CT血管造影确诊并接受中度低温停循环(MHCA)主动脉瓣替换(或升主动脉替换)+全主动脉弓替换+象鼻支架植入手术治疗。排除妊娠期妇女、明确诊断有先天性或获得性心脏病的患者、肝脏疾病患者、既往有心脏手术史者、2个月内有急性心肌梗死病史或休克病史者、持续接受血液滤过或透析治疗者、术前1周内持续应用口服抗凝药者、术中应用人工合成凝血因子Ⅶ患者。本研究经医院伦理委员会批准,患者均签署了知情同意书。


  1.2  手术方法  常规诱导麻醉,气管插管。正中开胸,分别游离右侧腋动脉及3根头臂血管。切开心包后,右侧腋动脉及右心房插管,左上肺静脉插管行左心引流,全身肝素化(300 U/kg,活化凝血时间维持在480 s以上)后建立体外循环,流量保持2.5 L/(min·m2),平均动脉压维持在50~70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)之间。阻断升主动脉,根部灌注停跳液,切开升主动脉并清除假腔内血栓,探查根部病变,并经左右冠状动脉口灌注停跳液,心脏停搏后应用人工直血管替换病变根部(或升主动脉),近端吻合同时逐渐降温,鼻咽温降至21~26 ℃之间后暂停体外循环,右侧腋动脉单侧脑灌注,流量控制在5~15 ml/(kg·min)(即中度低温停循环),横断3根头臂血管,缝闭左锁骨下动脉近端,于降主动脉植入象鼻支架,并将支架近端与四分支血管远端行端端吻合。恢复远端循环,将对应的四分支血管与左颈总动脉端端吻合。复温,直血管远端与四分支血管近端吻合,恢复心脏灌注并开放升主动脉,心脏复跳后将四分支血管分别与对应的左锁骨下动脉及无名动脉端端吻合。瘤壁包裹,右心房分流。逐渐撤除体外循环后确切止血,逐层关胸。


  1.3  观察指标  将88例患者根据是否由于凝血功能障碍导致二次开胸分为二次开胸组(10例)和未二次开胸组(78例),比较2组患者术前基本情况和手术及术后重要指标,分析凝血功能障碍导致二次开胸的独立危险因素。选择围术期具有代表性的5个时点进行血液样本的抽取:麻醉诱导后(t1)、术中温度最低点(t2)、复温至36 ℃(t3)、术后4 h(t4)、术后24 h(t5)。血液样本均经中心静脉置管留取,采样时弃置第1个5 ml,将留取血样贮存于标准柠檬酸采血试管中,随后立即在4 ℃下3 500 r/min离心15 min(离心半径15 cm),取上清液冻存于-80℃冰箱中。统一应用酶联免疫吸附法进行检测,指标包括内源性凝血物质:凝血因子Ⅻ(参考值:55~95 U/ml),凝血因子Ⅻa(参考值:600~1 200 U/ml);外源性凝血物质:凝血因子Ⅶ(参考值:3.37~5.50 U/ml),凝血因子Ⅶa(参考值:2.23~3.87 U/ml);共同途径凝血物质:凝血因子ⅩⅢ(参考值:11.5~15.0 μg/L),凝血因子ⅩⅢa(参考值:650~750 ng/L)。


  1.4  统计学分析  应用SPSS 22.0统计软件进行数据处理。呈正态分布的计量资料采用表示,组内不同时点比较应用重复测量方差分析,两两比较采用Dunnett检验;非正态分布的计量资料采用M(P25,P75)表示,组间比较应用秩和检验;计数资料组间比较采用x2检验,分组理论频数<5时采用Fisher精确检验。采用Logistic回归模型进行凝血功能障碍导致二次开胸的危险因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。


2  结果


  2.1  2组患者术前基本资料比较  2组行中度低温停循环手术治疗的主动脉夹层患者性别、年龄、体质量、既往史以及血生化指标、超声心动图指标水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。


表1 2组行中度低温停循环手术治疗的主动脉夹层患者术前基本资料比较


  2.2  2组患者手术相关资料比较  二次开胸组术中失血量、术后总引流量以及悬红细胞输注总量、冰冻血浆输注总量、纤维蛋白原输注总量均高于未二次开胸组,t2时点凝血因子Ⅻ和t1时点凝血因子ⅩⅢ水平均低于未二次开胸组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表2。


表2  2组行中度低温停循环手术治疗的主动脉夹层患者手术相关资料比较


  2.3  88例患者各时点凝血指标的变化趋势  凝血因子Ⅻ在t1维持在正常水平,在t2和t3低温停循环过程中剧烈下降,t4逐渐回升但仍低于术前水平,各时点与t1比较差异均有统计学意义(均p<0.05),凝血因子Ⅻ直至t5时点基本恢复至术前水平,与t1比较差异无统计学意义(p=0.065)。凝血因子Ⅻa和ⅩⅢa由t1至t5全程呈逐渐升高趋势,与t1比较差异均有统计学意义(均p<0.05)。凝血因子ⅩⅢ在t1基本维持在正常水平,从t1至t4呈逐渐下降趋势,t5时点虽明显回升仍低于t1水平,各时点与t1比较差异均有统计学意义(均p<0.05)。凝血因子Ⅶ在低温停循环过程中下降幅度较小,t2时点即达最低,t3时点开始回升但仍低于t1,t4和t5即恢复至高于术前水平,各时点与t1比较差异均有统计学意义(均p<0.05)。凝血因子Ⅶa从t1~t3呈直线上升的趋势,但在t4和t5表现为逐渐下降的趋势,但仍高于t1,各时点与t1比较差异均有统计学意义(均p<0.05)。见表3。


表3 88例行中度低温停循环手术治疗的主动脉夹层患者各时点凝血指标的变化(x±s)


  注:t1为麻醉诱导后;t2为术中温度最低点;t3为复温至36 ℃;t4为术后4 h;t5为术后24 h;与t1时点比较,a P<0.05

 

  2.4  由凝血功能障碍造成二次开胸的危险因素分析  将术中失血量、术后总引流量、悬红细胞输注总量、冰冻血浆输注总量、纤维蛋白原输注总量、t2凝血因子Ⅻ和t1凝血因子ⅩⅢ水平纳入二元Logistic回归模型发现,t2凝血因子Ⅻ(比值比=1.247,95%置信区间:1.158-1.788,P=0.034)和t1凝血因子ⅩⅢ水平(比值比= 1.108,95%可信区间:1.045-1.207;P=0.042)为凝血功能障碍导致二次开胸的危险因素。将t2凝血因子Ⅻ和t1凝血因子ⅩⅢ水平以及可能成为术后二次开胸独立危险因素的指标(包括体质量、体外循环时间、手术时间、低温停循环时间、术前血小板水平、术前血红蛋白水平)纳入多元Logistic回归模型进行危险因素分析发现,t2凝血因子Ⅻ水平(比值比=1.342,95%可信区间: 1.058-1.570;P=0.012)为主动脉夹层患者接受外科手术后由于凝血血功能障碍导致二次开胸的独立危险因素。


3  讨论


  本研究连续收集了符合入组标准的88例手术患者,目的是通过对内源性凝血途径、外源性凝血途径以及共同途径的代表性凝血因子围术期的具体变化,及其与术后出血、二次开胸、大量输注血液制品等不良事件的相关性分析,探讨以凝血因子Ⅻ及凝血因子ⅩⅢ为代表的重要凝血因子在临床血液保护中的作用。


  内源性凝血途径是凝血系统中很重要的一部分。既往研究指出,凝血酶、纤维蛋白原及纤溶酶原等凝血相关物质的水平,在接受低温停循环手术的患者中发生了剧烈变化[3,6]。本研究发现,凝血因子Ⅻ术前水平维持在正常范围内,在术中及术后被大量激活并消耗,直至术后4 h左右逐渐恢复至术前水平;凝血因子Ⅻa作为活化因子,其水平从术前至术后逐渐上升,能直接地反映凝血因子Ⅻ的这种病理生理变化过程。另外,通过与外源性凝血物质凝血因子Ⅶ相比,我们发现凝血因子Ⅻ受到低温停循环过程的抑制作用更强,同时术后恢复速度更慢。而凝血因子Ⅶa在术前至术中最低温这段时间与凝血因子Ⅻa表现一致,但术后4~12 h这一阶段明显下降。分析其原因,我们认为凝血因子Ⅶ主要作用于血栓形成的早期阶段,而凝血因子Ⅻ更主要用于维持血栓的稳定性[7],术前夹层假腔血栓化的过程大量消耗凝血因子Ⅶ,导致其原料不足造成凝血因子Ⅶa水平在术后降低,而凝血因子Ⅻ更多在假腔血栓形成后发挥作用,于术后大量激活并消耗。本研究发现,相比于凝血因子Ⅶ,术中最低温的凝血因子Ⅻ水平是由于凝血功能障碍导致术后二次开胸的独立危险因素,可以有力地证明凝血因子Ⅻ在围术期对于手术患者凝血功能的重要意义。本课题组前期研究发现,凝血酶的大量激活及消耗是最终导致主动脉夹层围术期凝血功能障碍的首要原因[3]。结合本研究,凝血因子Ⅻa与凝血酶的变化趋势具有高度的一致性。据此推测,凝血酶的变化更多受到凝血因子Ⅻ的影响,本课题组前期研究还发现,凝血因子Ⅻ上游有许多刺激因子,以缓激肽为代表,其围术期变化过程与凝血因子Ⅻ极为相似[8],二者可能成为今后研究主动脉夹层围术期血液保护机制及方法的重要靶点。


  而作为纤维蛋白原合成所必需的凝血因子ⅩⅢ,在凝血共同途径中发挥着稳定纤维蛋白结构、促进细胞黏附和组织修复的作用[9]。通过本研究我们发现,纤维蛋白原也与凝血因子Ⅻ类似发生了术中受低温明显抑制、术后水平逐渐恢复的病理生理过程,但不同的是,凝血因子ⅩⅢ明显滞后于凝血因子Ⅻ的变化,表现为在术后4 h处于最低水平,在术后24 h仍未恢复至术前正常水平。凝血因子ⅩⅢ的这种变化与本课题组早期报道过的纤维蛋白原围术期变化过程很类似[2],结合凝血因子ⅩⅢ具有参与纤维蛋白合成及调节的特殊功能,我们认为凝血因子ⅩⅢ更多地参与了纤维蛋白原的反馈调节,在术后止血作用上并未发挥类似凝血因子Ⅻ在上游对凝血酶进行调控的功能。


  凝血因子Ⅻ作为内源性凝血途径的启动因子,在主动脉夹层患者围术期的凝血功能中发挥着巨大作用,其在术中最低温时的水平可能是术后由于凝血功能障碍导致二次开胸的独立危险因素;而凝血因子ⅩⅢ作为凝血共同途径的重要因子,更多地参与纤维蛋白原围术期变化的反馈调节作用中。


    2019/4/4 12:12:57     访问数:227
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