缺铁与心肌损害机制探讨

作者:万静[1] 
单位:武汉大学中南医院[1]

  临床实践中缺铁症状易被患者忽视,而缺铁容易引起贫血,对其他脏器,尤其是心肌的损害也是不可忽略的[1]。及时的补铁治疗已有循证医学依据证实可显著改善心衰患者的症状及预后[2]。而仅合并缺铁的心衰患者的临床结局要差于贫血的患者,充分提示了缺铁对心肌的重要影响[3]。故我们在此简要探讨铁代谢及缺铁对心肌的造成损害的机制。


1、正常铁吸收与代谢


  人体每日大约有1-2mg的铁离子通过十二指肠肠上皮细胞从食物中吸收到血液循环中,同时巨噬细胞通过吞噬衰老红细胞体液循环中释放20-25mg的血红素铁。机体铁主要储存在肝实质细胞及网状内皮巨噬细胞中,另有部分存在于造血系统及骨骼肌中。细胞内的铁可以被用于自身代谢,或以铁蛋白的惰性方式储存,或经具有储铁功能的细胞(如肝细胞、脾细胞)膜基底部的膜铁转运蛋白(ferroprotin,FPN)进入循环系统中。正常人体铁代谢由两套调节系统所平衡:一条是铁调素(hepcidin,HAMP)与FPN主导的系统性铁调节,另一条由铁调节蛋白/铁反应元素(IRP/IRE)主导的通过调节信使RNA影响细胞内铁代谢[4]。铁调素是一种由HAMP基因转录翻译产生肽类激素,系统中铁调素主要由肝脏分泌,同时心脏存在铁调素分泌,参与调节心脏局部的铁代谢过程[5]。


2、铁的生理作用


  铁是人体内的必需微量金属元素之一,人体内总铁含量在3.5~4.5g之间,铁代谢失衡造成的元素铁缺乏除明显影响造血系统外,也会影响其他器官组织例如骨骼肌、心脏的功能[1, 6]。铁以血红素或辅基的形式参于构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶、过氧化物酶、金属酶等各类重要的人体蛋白[7]。因其特有的化学及氧化还原特性,铁以血红素、铁硫簇或其他结构形式参予众多生物学作用,包括氧运输、线粒体呼吸、核酸复制、中间产物代谢、宿主防御和细胞信号传导等[8]。


3、缺铁引起心肌损害的机制


  早期人们普遍认为严重缺铁患者继发的心肌肥厚主要与由贫血导致的心脏负荷增加有关[9]。贫血导致机体组织的相对缺氧,心脏负荷代偿性增加,表现为心室扩张、心搏出量增加,为适应容量过负荷及组织供氧的减少,心肌发生肥厚性改变。但是临床及基础研究均发现,进展为心肌肥厚的缺铁性贫血患者在纠正贫血后,其心脏重构仍维持很长一段时间。Finch等人研究证实缺铁时肌肉细胞在贫血出现之前既出现功能下降,而及时补铁后可得到纠正[10]。充分提示了缺铁早期即可对肌肉系统产生影响。


  Goodman等人研究证实缺铁小鼠心肌细胞中线粒体异常增大,这种异常增大的线粒体同样可在缺铁婴儿的网织红细胞中看到[11],且细胞内线粒体与肌纤维体积比也异常增加[12]。Goodman等人由此推测缺铁引起心肌细胞线粒体增大是导致心肌肥厚的主要原因,但他们并未证实心肌内异常增大的线粒体导致细胞生物功能上的改变。Meerson等人发现线粒体功能受损与心肌肥厚的相关性与细胞内低水平ATP在基因表达层面刺激引起的代偿性改变相关[13]。


  Lakhal-Littleton等人敲除小鼠心肌的HAMP表达基因后导致小鼠心肌内缺铁。结果证实缺铁导致的心肌线粒体功能受损及糖酵解活动增加[14],并最终出现心肌肥厚扩张性改变。而心肌的能量代谢异常已被证实与其继发的功能形态异常密切相关[15, 16]。


  Dong等人发现,缺铁喂养小鼠心肌NOS表达水平明显升高,且RNS诱导损伤标志物硝基络氨酸水平在线粒体中也明显升高,充分提示NO可能在缺铁心肌及线粒体损伤起到一定作用,研究还发现缺铁心肌细胞中NADPH还原酶、caveolin-1、RhoA等应激信号分子表达上调[17]。Naito等发现缺铁性贫血小鼠12周时出现明显的心肌肥厚、心率增快、收缩压下降,心肌组织STAT3磷酸化增加及VEGF基因过表达,在20周时贫血组小鼠STAT3磷酸化水平、VEGF基因表达较前下降,HIF-1α基因表达则开始增加,说明长时间贫血使细胞处于缺氧状态,在组织学层面开始出现严重心肌纤维化及肺水肿[18]。这一研究提示缺铁性贫血早期STAT3磷酸化增加可能起到了抑制心肌重构的作用,随着时间延长,这种保护机制逐渐减弱,心肌功能由代偿期向失代偿期转变。


  Xu等人成功通过敲除小鼠心肌细胞上的TFR1基因造成心肌细胞缺铁而不引起贫血,结果发现小鼠在短期内出现心肌线粒体增大、呼吸功能受损,且继发致命性心肌肥厚及心功能改变[19],TFR1是细胞从循环中摄取转铁蛋白的主要受体,这一研究证实了TFR1基因与缺铁引起的心肌细胞肥厚及功能受损密切相关。同时本研究证实缺铁组小鼠心肌细胞PPARα、PGC1-α表达下调,两者分别与线粒体、心肌的生物代谢功能及心肌肥厚相关,提示铁离子在基因层面调控心肌结构重构。


  同样有研究表明,缺铁可通过使脯氨酰羟化酶(PHDs)失活抑制HIF-1α的正常降解[20],或通过影响L型钙通道失活进一步影响细胞兴奋-收缩偶联[21]。以上这些均可能是缺铁引起心肌损伤的潜在机制。


  综上所述,铁离子可通过影响心肌细胞中线粒体功能,HIF-1α、PPARα等的基因表达,通过影响STAT3磷酸化等信号转导途径引起心肌细胞结构重塑,最终导致心肌肥厚及功能的改变,因此早期发现并纠正缺铁是十分必要的。


    2019/4/3 10:41:20     访问数:254
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