在心血管病二级预防中抗血栓治疗谁与阿司匹林争锋

作者:郑刚[1] 
单位:天津市第三中心医院分院[1]

  纵观世界药物发展史,没有哪一种药物如阿司匹林般神奇。3500年前苏美尔和埃及人开始用柳树皮止痛和退烧[1],1897年德国霍夫曼将柳树皮中的活性成分探明之后,给水杨酸加了一个乙酰基团降低酸性,减少对胃的损伤[2]。近代研究发现阿司匹林可抑制血小板环氧化酶-1的合成,在动脉粥样硬化斑块破裂的瞬间,阿司匹林能够阻止血小板黏结、预防血栓的形成。到目前为止,有关使用阿司匹林进行心血管病一级和二级预防的临床试验已超过100个[3]。但是,刚刚过去的2018年,国际顶级杂志陆续发表了有关阿司匹林对心血管病一级预防不获益的证据[4-6]。在对阿司匹林心血管一级预防产生质疑的同时,在心血管病二级预防方面,不断研发和上市的新型抗血小板药物和新型口服抗凝药物更有取代和超过阿司匹林趋势。在心血管病二级预防中抗栓治疗究竟更佳?古老、廉价的阿司匹林是否真的已被超越和淘汰了吗?本文系统回顾了近年发表的有关新型抗血小板药物和新型口服抗凝药物与阿司匹林疗效和安全性比较的临床试验,探讨在心血管病二级预防中抗栓治疗基石是谁。


1  噻吩并吡啶类药物与阿司匹林比较


  氯吡咯雷是一种新型的噻吩并吡啶类口服抗血小板药物血小板聚集抑制剂,选择性地抑制ADP与血小板受体的结合及抑制ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化,而抑制血小板聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集。对血小板ADP受体的作用是不可逆的。因为其抗血小板聚集的机制和途径与阿司匹林不同,因此,临床上常将两药联合应用治疗急性缺血性心血管疾病。但是,在抗血小板聚集和降低心血管事件方面,单独使用氯吡咯雷是否可以超过阿司匹林一直引起人们的关注。


  CAPRIE研究是一项随机、双盲、国际性临床研究,共纳入新发缺血性卒中、心肌梗死或有症状的周围血管病(PAD)患者19 185例患者,比较氯吡格雷与阿司匹林二级预防缺血事件的效果和安全性,平均随访1.9年。结果显示,对于卒中和心肌梗死亚组患者,两组在降低卒中、心肌梗死或血管死亡复合事件风险方面无差异,任何出血和颅内出血发生率也无差异[7]。TSRI研究选取我国台湾卒中登记库中42 290例缺血性卒中患者,按既定抗血小板用药情况分为阿司匹林组(n=34 679)和氯吡格雷组(n=7 611),主要终点为卒中复发和死亡。结果显示,患者继续原方案治疗12个月后,两组卒中复发率差异无统计学意义,但阿司匹林组全因死亡风险更低。经倾向评分匹配分析,氯吡格雷组的死亡风险从4个月时开始增加,12个月时死亡率为阿司匹林组的1.3倍(HR=1.35)[8]。CAPRIE研究显示,心脑血管病患者服用阿司匹林(325 mg/d)与氯吡格雷在任何出血和颅内出血方面的风险均相当。随机对照研究表明,对于既往有溃疡史的再出血高危患者,阿司匹林联合质子泵抑制剂的出血风险显著低于氯吡格雷(0.7% vs. 8.6%,P=0.001)[9]。


  POINT研究为随机双盲安慰剂对照的临床试验,纳入了年龄≥18岁的小卒中(NIHSS≤3)或高风险暂时性脑缺血发作(TIA)(ABCD2评分≥4)的患者,并且能够在发病12h内随机分组。纳入的患者按照1:1的比例随机给予阿司匹林联合氯吡格雷或安慰剂联合阿司匹林治疗,按照试验中心进行分层。共纳入了4 881例患者。当数据和安全性监测委员会发现90天时阿司匹林联合氯吡格雷组严重缺血事件降低但严重出血风险增加后,委员会决定终止该试验[10]。POINT试验未发现双抗治疗的净获益,因为虽然双抗与单独阿司匹林相比能够降低随后的缺血事件,但是其较低的缺血事件率(获益)被较高的严重出血率抵消。这个结果和其他一些试验(TIA后阿司匹林联合氯吡格雷预防卒中)的结果是一致的,这些试验也发现出血的并发症抵消了较低的缺血事件率[11]。


  以上临床研究没有证明新型的抗血小板药物氯吡咯雷在心血管病二级预防中超越了阿司匹林。但是氯吡咯雷对于基石药物支架的患者,心血管二级预防药好于阿司匹林。Park等[12]比较了接受药物支架患者在12个月双抗后单用氯吡咯雷和阿司匹林的临床效果。3243例接受药物支架患者在接受12个月双抗而无缺血事件患者随机分为阿司匹林组(n=2472)和氯吡咯雷组(n=771)。结果显示,在接受单抗治疗36个月后,与阿司匹林相比,氯吡咯雷可使心脏死亡、心肌梗死和卒中组成的复合终点降低46%(3.8% 比2.6%,HR=0.54,P=0.02)。使心脏死亡降低69%(HR=0.31,P=0.02)。两组出血发生率相似(HR=1.03,P=0.95)。该研究提示,接受药物支架患者在12个月双抗后在预防缺血事件方面,氯吡咯雷优于阿司匹林。


2环戊基三唑嘧啶类与阿司匹林比较


  替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板药物。替格瑞洛为非前体药,无须经肝脏代谢激活即可直接起效,与P2Y12-ADP受体可逆性结合。CPTP是一种选择性ADP受体拮抗剂,作用于P2Y12-ADP受体,以抑制ADP介导的血小板活化和聚集,与噻吩并吡啶类药物(如氯吡格雷)的作用机制相似。但不同的是,替格瑞洛与血小板P2Y12-ADP受体之间的相互作用具有可逆性,没有构象改变和信号传递,并且在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。因为该药比氯吡咯雷作用起效快、不受肝酶的影响。更适合用于急性冠状动脉综合征治疗。该药单独使用是否达到或超过阿司匹林对心血管的保护作用也成为人们关心的另一个问题。


  SOCRATES研究是一项国际多中心、随机、双盲、双模拟、平行组优效性试验,比较替格瑞洛与阿司匹林在卒中患者中二级预防的效果和安全性,共纳入急性缺血性卒中或TIA患者13 199例,疗效随访90天及安全性随访120天。结果显示,两组在减低卒中复发、心肌梗死或死亡复合事件风险方面无差异;替格瑞洛组大出血风险与阿司匹林相似,但呼吸困难比阿司匹林更常见(6.2% vs. 1.4%),停药风险更高(17.5% vs. 14.7%)[13]。DACAB研究是一项前瞻性、随机、开放标签、平行对照的中国多中心临床试验,比较替格瑞洛与阿司匹林在冠状动脉旁路移植术(CABG)患者中二级预防的效果和安全性,共纳入500例CABG术后患者。结果显示,单用替格瑞洛组与单用阿司匹林组在1年大隐静脉桥通畅率方面无差异;替格瑞洛的任何出血事件均不低于阿司匹林[14]。


  GLOBAL LEADERS研究是一项多国多中心、随机、开放、优效性设计研究,共纳入15 968例行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者。入选患者随机分为两组,研究组应用替格瑞洛单药治疗;对照组应用经典的双联抗血小板方案(DAPT)治疗。结果显示,替格瑞洛单药组未能减少主要终点(2年全因死亡或非致死性Q波心肌梗死的复合事件)风险(P=0.073);两组的出血风险(BARC 3~5级)也无差异(P=0.77)。与经典DAPT方案相比,替格瑞洛单药组呼吸困难发生率更高(13.8% vs. 6.5%,P<0.0001),依从性更差(77.6% vs. 93.1%)。该研究提示,长期替格瑞洛单药治疗并不优于阿司匹林[15]。


  血栓素A2依赖途径取决于ADP- P2Y12途径,并且较强的P2Y12受体阻滞可抑制血小板聚集,这种效应可以被阿司匹林轻微的增强。Beigel等[16]进行了一项前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲、交叉研究,试图评价停用阿司匹林对P2Y12阻滞剂治疗的急性冠脉综合征(ACS)患者血小板活性的影响。入选了22例连续就诊的ACS患者,这些患者接受经皮冠状动脉介入治疗,以及阿司匹林和替格瑞洛治疗。ACS后30天停用开放式阿司匹林,病人被随机分为接受阿司匹林或安慰剂治疗2周,每个病人转到另一个治疗组治疗2周。结果显示,停用阿司匹林导致光传输血小板聚集和VerifyNow中花生四烯酸诱导的血小板反应性增加。服用阿司匹林或安慰剂组对ADP的血小板反应,无论是光传输血小板聚集,还是VerifyNow,都没有差异。该研究提示,ACS后早期停用阿司匹林会导致对花生四烯酸的血小板反应性增加,尽管联合有效的P2Y12受体阻滞剂治疗。


3 新型口服抗凝药与阿司匹林比较


  心血管二级预防中最重要的一环是预防血管内血栓的形成,而血栓形成出与血小板聚集相关外,机体凝血系统起到了至关重要的作用。新型抗凝药物利伐沙班是一种口服,具有生物利用度的Xa因子抑制剂,其选择性地阻断Xa因子的活性位点,且不需要辅因子(例如抗凝血酶Ⅲ)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化X因子为Xa因子(FXa),在凝血级联反应中发挥重要作用。从理论上看,在抗血栓方面,利伐沙班应优于阿司匹林,临床现时结果如何?  


3.1 冠心病


  Ohman等[17]评价了急性冠状动脉综合征(ACS)发病10天内开始使用连续6~12个月利伐沙班与阿司匹林疗效对比。这项双盲多中心随机试验在21个国家的371个临床中心入选年龄≥18岁不稳定心绞痛、非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)和ST段抬高心肌梗死(STEMI)3 037例患者。按1:1接受阿司匹林和利伐沙班,连续观察180天。结果显示,利伐沙班的临床疗效和出血风险与阿司匹林相似(HR=1.09,P=0.584)。该临床试验提示,新型的抗凝血因子Xa药物利伐沙班在降低ACS患者缺血事件与阿司匹林相当。COMPASS试验评价了稳定性冠心病患者二级预防中利伐沙班与阿司匹林效果比较。该研究在33个国家602了医疗中心入选了27 395例稳定性冠心病和外周血管疾病患者,随机按1:1:1分配到利伐沙班+阿司匹林组、利伐沙班组和阿司匹林组,评价随访23个月[18]。结果显示,与单用阿司匹林相比,单用利伐沙班在降低由心血管死亡、卒中和心肌梗死组成的复合终点方面无显著性差异(P=0.094),但大出血的风险显著高于阿司匹林。该研究提示,在稳定性冠心病患者的二级预防中利伐沙班作用与阿司匹林相当,但出血危险比阿司匹林高[19]。


  新近接受CABG手术的患者发生早期桥血管闭塞的危险较高,一旦发生桥血管闭塞将合并心肌梗死和死亡。COMPASS-CABG试验评价了利伐沙班和阿司匹林在降低桥血管闭塞和主要不良心血管事件(MACE)方面的差异。1448例接受CABG手术后4~14天患者随机分配到利伐沙班+阿司匹林组、利伐沙班组和阿司匹林组。主要终点是桥血管的闭塞。结果显示,与阿司匹林相比,利伐沙班+阿司匹林和利伐沙班不能显著降低桥血管的闭塞(P=0.45和P=0.75)。与阿司匹林相比,利伐沙班不能降低MACE(P=0.98)。该研究结果提示,接受CABG的患者在预防桥血管闭塞和降低MACE危险方面,利伐沙班不优于阿司匹林[20]。


3.2 卒中


  Park等[21]进行了一项多中心研究,纳入推测源自脑栓塞,但无动脉狭窄、腔隙性或明确心源性栓塞证据的近期发生缺血性卒中患者(n=7213),随机指定接受利伐沙班(15mg/d;n=3609)或阿司匹林(100mg/d;n=3604)治疗。在这个终点事件分析中主要疗效终点为首次复发缺血性或出血性卒中(或全身性栓塞),主要安全终点为大出血发生率。对患者进行中位随访11个月后,发现利伐沙班并没有降低卒中风险的益处,反而会增加出血风险,因此提前终止研究。利伐沙班组和阿司匹林组分别有172例(年化发生率5.1%)和160例(年化发生率4.8%)患者发生主要疗效终点(HR=1.07,P=0.52)。利伐沙班组和阿司匹林组分别有158例(年化发生率4.7%)和156例(年化发生率4.7%)患者复发缺血性卒中。利伐沙班组和阿司匹林组分别有62例(年化发生率1.8%)和23例(年化发生率0.7%)患者发生大出血(HR=2.72,P<0.001)。该研究提示,利伐沙班在预防隐源性缺血性卒中复发方面并不优于阿司匹林,反而会增加出血风险。


  在缺血性卒中中有20%为不明原因血栓栓塞性卒中,发病率很高。NAVIGATE试验探讨了利伐沙班与阿司匹林在缺血性卒中复发预防中的作用。459个医疗中心入选7213例确诊为血栓栓塞缺血性卒中患者,随机分配利伐沙班组和阿司匹林组,主要终点首次发生缺血性或出血性卒中或动脉血栓。结果显示,在降低主要终点事件方面,利伐沙班与阿司匹林相似(P=0.52),但是大出现发生危险利伐沙班显著大于阿司匹林(P<0.01)。该研究结果提示,在预防来源不明的血栓栓塞卒中再发方面,利伐沙班不优于阿司匹林并且出血危险显著增加[22]。


  Huang等[23]比较了包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班新型口服抗凝血剂(NOACs)与阿司匹林在中风预防过程中导致颅内出血的可能性。主要终点为NOAC与阿司匹林颅内出血风险比值比。5个临床研究比较了1种及以上NOACs与阿司匹林颅内出血风险差异,总计39 398例患者参与。结果显示,相比于阿司匹林,每天一次性服用15~20mg的利伐沙班会增加颅内出血风险(2项研究,OR=3.31),而每日一次性服用10mg利伐沙班(3个研究,OR=1.43)或每次5mg每日2次服用阿哌沙班(1个研究,OR=0.84)不会增加患者颅内出血风险。该研究提示,相对阿司匹林,在预防卒中方面利伐沙班不优于阿司匹林且颅内出血风险增加。


3.3 其他


  Anderson等[24]比较了阿司匹林与口服抗凝药对患者出院后血栓预防的效果差异。该多中心、双盲、随机对照研究招募全髋关节或膝关节置换术患者,所有患者接受每天1次,每次10mg的利伐沙班至术后第5天,之后随机接受利伐沙班或阿司匹林(81mg)--膝关节手术患者再用药9天,全髋关节手术患者再用药30天。研究随访90天,主要终点为静脉血栓栓塞事件和出血并发症,包括严重或临床相关的非大出血。总计3 424例患者参与研究,其中全髋关节手术患者1 804例,膝关节手术患者患者1 620例。1 707例阿司匹林组患者中11例(0.64%)发生静脉血栓栓塞事件,1 717例利伐沙班组患者中12例(0.70%) (差异为, 0.06%)。阿司匹林组8例(0.47%),利伐沙班组5例(0.29%) 发生主要出血并发症(差异,0.18%;P=0.42)。阿司匹林组22例(1.29%),利伐沙班组17例(0.99%) 发生临床严重出血事件(差异,0.30%;P=0.43)。研究认为,在全髋关节或膝关节置换术后5天,患者接受院外利伐沙班或阿司匹林血栓预防治疗的效果和安全性无显著差异。


  COMPASS试验从558家医院入选了7 470例稳定性外周血管病或颈动脉斑块患者,随机将患者分成利伐沙班+阿司匹林组,利伐沙班组和阿司匹林组。结果显示,与单独使用阿司匹林相比,单独使用利伐沙班不能显著降低有心脏死亡、心肌梗死和卒中组成复合终点(P=0.19);但降低了肢体不良事件(包括截肢)的风险。该研究提示,对于稳定性外周血管病或颈动脉斑块患者进行二级预防,利伐沙班不优于阿司匹林[25]。


4 溶栓治疗


  对于急性缺血性脑卒中,全球各国指南明确推荐阿替普酶溶栓治疗,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014也明确推荐阿替普酶或尿激酶溶栓治疗。但是,对于轻度缺血性脑卒中,溶栓治疗是否优于口服阿司匹林?PRISMS试验对美国53个卒中网络之一的313例患者进行了研究。他们的NIHSS评分平均为2分,治疗中位时间为发病后2.7小时。 在卒中发病后3小时内,参与者被随机双盲分配至服用阿司匹林组或静脉注射阿替普酶组。结果显示,阿替普酶治疗组中有5名患者(3.2%)出现症状性颅内出血,而阿司匹林组中则无人出现(风险差异为3.3%)。对于轻度缺血性脑卒中,溶栓治疗并不优于阿司匹林[26]。


5 小结 


  以上研究一致提示,阿司匹林作为二级预防经典抗栓药物,已多次被作为对照药来进行挑战,但其疗效一直未被超越。阿司匹林的基石地位在不断挑战中愈发显得不可撼动。从目前证据来看,新型抗血小板药物在心血管二级预防中的疗效并不优于以阿司匹林为基础的标准治疗。正是基于此,最新指南也并未改写阿司匹林抗血小板治疗的基石地位。2018 欧洲心血管病学会心肌血运重建指南推荐,PCI患者终生抗血小板单药(通常为阿司匹林)治疗(I,A)[27]。除卓越的疗效和安全性之外,阿司匹林的药物经济学优势也相当明显。我国心血管疾病负担沉重,阿司匹林日均治疗费用仅0.5元,属于医保甲类,长期治疗的经济负担远远低于替格瑞洛和新型抗凝药。良好的经济性无疑也是优秀基石药物必备的重要特点之一。诚然,随着新型药物的不断研发,对临床抗栓治疗新策略的探索必要且值得鼓励。但就目前证据来看,阿司匹林作为心血管二级预防基石药物的地位仍无可撼动!


    2019/3/30 18:44:11     访问数:772
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